Trial Review 2003 虚血性心疾患｜循環器トライアルデータベース

2003.Feb

虚血性心疾患 Trial Review 2011.Jan>>｜ Trial Review 2006.May>>

虚血性心疾患	（所属は，執筆当時のものです）
東京大学大学院医学系研究科薬剤疫学講座/循環器内科　　林　同文東京大学大学院医学系研究科循環器内科　　永井良三

・はじめに
・1. 心筋梗塞例における薬物治療の有用性に関するトライアル
・2. 急性心筋梗塞例における治療法の比較に関するトライアル
・3. 狭心症治療に関するトライアル
・おわりに
・文　献

はじめに

　わが国の虚血性心疾患の死亡率は欧米に比べ著しく低かったが，食生活の欧米化や高齢化に伴い虚血性心疾患有病率は増加傾向にある。虚血性心疾患の治療と予防の目的は，一次および二次予防によって総死亡率を低下させることにあり，治療効果を評価する上で心事故の発生や死亡率の改善をエンドポイントとすることが重要である。欧米においては多数の大規模臨床試験の結果が蓄積され，理論的根拠として虚血性心疾患はevidence based medicine (EBM)に基づいた治療がなされている。
　ここでは心筋梗塞例における薬物治療，急性心筋梗塞例における治療法の比較，狭心症治療について述べる。


1. 心筋梗塞例における薬物治療の有用性に関するトライアル

1）

β遮断薬

MIAMI（Metoprolol in Acute Myocardial Infarction Trial）

DB，ISIS-1（First International Study of Infarct Survival）

DB，TIMI IIB（Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase IIB）

　β遮断薬では主に1980年代に多数の臨床試験（MIAMI[1], ISIS-1[2], TIMI IIB[3]）が行われ，心筋梗塞の予後の改善効果が報告されており，「急性心筋梗塞患者の管理に対するACC/AHAガイドライン」には，早期治療にβ遮断薬を使用し，無制限に連続投与するように勧告されている。

2）

Ca拮抗薬

SPRINT 2（Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial）

DB，INSIGHT（International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment）

DB，PREVENT（Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism）

DB，INTERCEPT（Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis Post-Thrombolysis (Diltiazem)）

　Ca拮抗薬においては，ニフェジピンを中心とした短時間作用型のジヒドロピリジン（DHP）系Ca拮抗薬が，急激な血圧低下と反射性頻脈を起こし，心筋梗塞のリスクを増大し予後を悪化させると報告され（SPRINT 2[4]），大論争となり，その後，急性期・慢性期共にCa拮抗薬の有用性に関しては否定的な報告が多数であり，スパズムの関与が明らかでない場合は，短時間作用型のDHP系Ca拮抗薬は使用すべきでないと結論できる。しかし，長時間作用型DHP系Ca拮抗薬および心拍数低下型Ca拮抗薬に関しては，相反する報告（INSIGHT[5], PREVENT[6], INTERCEPT[7]）がなされており，有用性・予後改善効果においていまだ結論が出ていない。

INTERCEPT（Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis）

DB
心不全のない血栓溶解療法を受けた初回急性心筋梗塞患者に対するジルチアゼムの心血管イベント抑制効果を評価した。発症36〜96時間以内にジルチアゼム徐放剤投与群(430例)とプラセボ群(444例)に無作為化二重盲検法により割付け，6カ月追跡した。一次エンドポイント（心臓死，非致死性再梗塞，治療抵抗性虚血）は，ジルチアゼム群で97/430（23%），プラセボ群で131/444（30%）に認め，有意ではないが減少傾向を認めた（p＝0.07）。血行再建のみ有意に42%減少した。心不全のない急性心筋梗塞例で徐放性ジルチアゼムは二次予防薬として有効であることが示唆された[7]。

3）

ACE阻害薬

SAVE（Survival and Ventricular Enlargement Trial）

DB，AIRE（Acute Infarction Ramipril Efficacy Study）

DB，ISIS-4（Fourth International Study of Infarct Survival）

DB，SMILE（Survival of Myocardial Infarction, Long-Term Evaluation）

DB，TRACE（Trandolapril Cardiac Evaluation）

DB，CONSENSUS II（Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II）

DB，HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）

DB，TREND（Trial on Reversing Endothelial Dysfunction Study）

　ACE阻害薬では，心機能が低下した急性心筋梗塞例においてその有用性が検討され，発症後24時間以内の早期投与による生存率改善は軽度であるが，治療後1日目において死亡率が低下し，数日後には予後改善効果が顕著に現れることが報告されている（SAVE[8], AIRE[9，10], ISIS-4[11], SMILE[12], TRACE[13，14]）。CONSENSUS II[15]は，早期投与で死亡率の低下を認めなかったが，エナラプリラートの静注による血圧低下が結果に影響を与えた可能性が高く，これらの成績から心機能低下例での急性心筋梗塞例におけるACE阻害薬の有用性の評価が確立した。

TRACE（The Trandolapril Cardiac Evaluation）

DB
本試験は，左室機能障害を有する急性心筋梗塞患者に，発症後早期からACE阻害薬トランドラプリルの長期投与を開始し，その延命効果，心機能悪化防止効果，ならびに臨床的予後の改善効果を検討した。トランドラプリル投与群では1 mg/日から開始し，4 mg/日を最終目標とし，24〜50カ月間経過観察した。試験期間中の総死亡率はプラセボ群に比べ，トランドラプリル群で有意に低かった。年齢，性別，心エコーによる壁運動係数，梗塞部位，心筋梗塞の既往歴，心不全の重症度，各種併用療法，狭心症の持続などによる層別解析を行ったところ，いずれの項目でもトランドラプリル群で死亡のリスクの低下が認められた。心血管死はプラセボ群に比べ，トランドラプリル群では有意に少なかった。突然死もプラセボ群に比べ，トランドラプリル群で有意に少なかった。心不全の発症はトランドラプリル群よりもプラセボ群で有意に早かったが，致死的および非致死的心筋梗塞再発例はトランドラプリル群で低下傾向を認めたに過ぎなかった。左室機能低下を有する心筋梗塞患者に発症後早期からトランドラプリルの長期投与を開始したところ，全死亡，心血管死，突然死，重症心不全への進展におけるリスクの有意な低下が認められた。このことから，急性心筋梗塞発症後におけるACE阻害薬の選択的投与は推奨できる治療法と示唆された[13，14]。

　ACE阻害薬では，さらに冠動脈疾患の既往がある症例に対する心血管合併症の低下および虚血性心疾患例の冠動脈内皮機能改善効果があることが報告され（HOPE[16], TREND[17]），その有用性が期待される。現在は，急性心筋梗塞例におけるAII受容体拮抗薬とACE阻害薬の比較試験が実施されている。

▲UP


2. 急性心筋梗塞例における治療法の比較に関するトライアル

1）	血栓溶解療法(ICT)およびprimary PTCA
PAMI（Primary Angioplasty in Myocardial Infarction） DB，SHOCK（Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock） DB，PACT（Plasminogen-Activator Angioplasty Compatibility Trial） DB
	ICTとprimary PTCAの急性心筋梗塞における再灌流療法の有用性を検討する研究は数多くなされている。PAMI試験は，急性心筋梗塞に対するt-PAの静脈投与とprimary PTCAの有効性・安全性を比較した代表的な無作為化試験で，急性心筋梗塞に対するprimary PTCAは，t-PAを用いたICTと比べ，再梗塞率および死亡率は低下すること，また脳出血の合併率も低いことが示された[18]。しかし，本試験の対象施設は一流施設に限られているため，一般施設への適用は未知である。1995年の1カ月間にフランスで発症した急性心筋梗塞例におけるICTとprimary PTCAの有効性を比較した観察研究では，1年後の死亡率に有意な差が見られなかった。　SHOCK試験は，心原性ショックを合併した急性心筋梗塞例(302例)について血行再建術の有効性を検討した無作為化試験で，病態の性質上症例数が限られているため有効性が明確ではないが，75歳未満の心原性ショックを伴う急性心筋梗塞患者では，早期血行再建術により発症6カ月後の生存率改善が報告された[19]。さらにPACT試験では，PTCAバックアップの下で，血栓溶解剤先行投与が早期再疎通をもたらし，回復期の左室機能改善をもたらすことを報告している[20]。

2）	primary stentingおよびprimary PTCA
Stent PAMI (Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study） DB
	急性心筋梗塞患者におけるステント植込みを初回血管形成術の単独治療と比較検討した。発症12時間以内の急性心筋梗塞患者に緊急カテーテル検査および血管形成術を施行し，血管がステント留置に適していた900例を，ヘパリンコーティングしたPalmaz-Schartzステント留置を伴った血管形成術(Stent)群452例と血管形成術単独(POBA)群448例に無作為に割付けた。Stent群はPOBA群に比べ，インターベンション直後の最小血管径は大きかったが，TIMI 3の血流が得られた例は少なかった。6カ月後では，Stent群がPOBA群に比べ狭心症の発症率および主要エンドポイントの発現は少なかった。しかし，6カ月死亡率はStent群で高かった。したがって，急性心筋梗塞患者におけるステント留置は血管形成術単独に比べ，虚血による標的血管の血管形成術の必要性を減らすことが示唆される[21]。　ステントの種類の違い，技術的な要素も絡むため，一般の施設において本研究結果と同一の結果が得られるかどうかについては不明である。また，primary stentingは，6ヵ月後の死亡率を減少させないこと，植込みにより生じるno reflowは予後を悪化させる可能性があることには注意が必要である。

3）	後療法としての抗血小板療法
ISIS-2（Second International Study of Infarct Survival） DB，AFTER（Aspirin/Anticoagulants Following Thrombolysis with Anistreplase (Eminase) in Recurrent Infarction） DB，RAPPORT（ReoPro and Primary PTCA Organization and Randomized Trial） DB
	急性心筋梗塞症を代表とする急性冠症候群の発症には血小板の関与が大きく，後療法としての抗血小板療法は重要である。抗血小板薬の中でも，アスピリンおよび血小板膜糖蛋白（GP）IIb/IIIa受容体拮抗薬が注目されている。　1980年代後半のISIS-2では，急性心筋梗塞発症後24時間以内におけるストレプトキナーゼ(SK)，アスピリン，および両薬剤併用投与による治療効果を検討した結果，急性心筋梗塞発症後早期のSKによる血栓溶解療法ならびにアスピリンによる抗血小板療法は，再梗塞率および死亡率を減少させることが報告された[22]。　1990年代後半のAFTER試験では，血栓溶解薬アニストレプラーゼを発症6時間以内に投与された急性心筋梗塞患者(1036例)において，アスピリンと抗凝固薬の心臓死と再梗塞のリスクに対する効果を比較検討した。アスピリン群と抗凝固薬群で，心事故発生率に差を認めなかった。しかし，重篤な出血および脳卒中の発生率は抗凝固薬群で高いことにより，アスピリンの有用性が示唆された[23]。RAPPORT研究では，12時間以内に発症した急性心筋梗塞例(483例)に対するprimary冠動脈インターベンションにおける補助療法としてのGPIIb/IIIa受容体拮抗薬（アブシキシマブ）の効果を検討した。アブシキシマブ群では，30日間という急性期には急性イベントを抑制するが，出血性合併症の割合が多くみられ，6カ月の時点ではイベント発症率には有意な差がみられなかった[24]。　虚血性心疾患の治療にアスピリンが有用であることは明らかであり，GPIIb/IIIa受容体拮抗薬においては本邦における臨床試験の結果が期待されるところである。 ▲UP


3. 狭心症治療に関するトライアル

1）	経皮的冠動脈インターベンション(PCI)および薬物治療
ACME（Angioplasty Compared to Medicine） DB，RITA-2（Second Randomised Intervention Treatment of Angina） DB
	ACME試験では，1枝病変の安定狭心症患者に対するPCIと薬物治療との有用性を比較した。PCIは薬物治療よりもより早期に，かつ確実に運動耐容能およびQOLスコアを改善させ，狭心症状を消失させた。しかし，PCIは初期コストが高く，再狭窄の頻度も高かった[25]。その後実施されたRITA-2試験では，さらに重篤な狭心症を有する症例でPCIの有用性を表したが，低リスクの1枝および2枝病変症例に対しては，手技関連合併症による不利益を考慮し治療方針を決定すべきことが示唆される[26]。病変形態を呈する症例には，PCIを適用する必要性はないことを示しているが，徹底した薬物療法を実施することは必要である。

2）	多枝病変における初回治療　PCIおよびCABG
BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) DB
	多枝冠動脈病変に対する初回治療としてのPCIとCABGの臨床転帰を比較検討した。過去に血行再建術施行の既往がなく，臨床的に重篤な狭心症を有するかあるいは心筋虚血が客観的に証明され，初回治療としてPCIとCABGのいずれも選択可能な多枝病変症例，PCI: 915例，CABG: 914例を平均5.4年および7.8年追跡した。PCI群において再血行再建術施行が高いが，5年生存率に差はなかった。本研究では，重症冠動脈病変症例，低左室機能症例，高齢者などのハイリスク症例が除外対象とされ，無作為化割付けがなされた症例が少ないことには注意が必要である[27]。

3）	薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）
RAVEL （Randomized Study with the Sirolimus-Coated Bx Velocity Balloon-Expandable Stent in the Treatment of Patients with de Novo Native Coronary Artery Lesions） DB
	冠動脈インターベンション治療においては，治療後の再狭窄がいまだに大きな問題点である。これに対して，ステント植込みは血管のリコイルとリモデリングを防ぐという点で非常に有効な治療である。現在ではさらなる新しい治療法として，冠動脈内への放射線照射や薬物放出性ステント（drug-eluting stent）などが考案され，新生内膜増殖を抑制する効果で再狭窄を予防する治療法も出現している。drug-eluting stentを検討した例として抗腫瘍薬rapamycin (sirolimus) のRAVEL試験などが有名である[28]。


おわりに

　欧米諸国における循環器疾患に関する大規模臨床試験は膨大な数にのぼり，それらの試験結果に基づき管理指針が作成されているが，この管理指針をそのまま本邦に導入することは問題が発生しうることから，本邦においても徐々に大規模臨床試験成績が実施されてきており，これらの成績によっては，新しい方向性を示すことも考えられる。分子生物学や医用工学技術の発達は，循環器疾患における基本的治療方針の決定に関しても治療の選択肢をますます拡大させている一方，社会・経済的環境の変化により，今後も臨床試験の重要性はさらに増すととともに，疾病への治療手段の選択に関しても変革の過渡期にあるといえる。


文　献

1	The MIAMI trial research group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI) ; a randomised placebo-controlled international trial. Eur Heart J. 1985; 6: 199-226. PubMed ▲back
2	ISIS-1 (first international study of infarct survival) collaborative group. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction; ISIS-1. Lancet. 1986; ii: 57-66. PubMed ▲back
3	Roberts R for the TIMI investigators. Immediate versus deferred _-blockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction; results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) II-B study. Circulation. 1991; 83: 422-37. PubMed ▲back
4	Goldbourt U et al for the SPRINT study group. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction; the secondary prevention reinfarction Israel nifedipine trial 2 study. Arch Intern Med. 1993; 153: 345-53. PubMed ▲back
5	Brown MJ et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study; intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet. 2000; 356: 366-72. PubMed ▲back
6	Pitt B et al for the PREVENT investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000; 102: 1503-10. PubMed ▲back
7	Boden WE et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents; a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2000; 355: 1751-6. PubMed ▲back
8	Pfeffer MA et al on behalf of the SAVE investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction; results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669-77. PubMed ▲back
9	The acute infarction ramipril efficacy (AIRE) study investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet. 1993; 342: 821-8. PubMed ▲back
10	Cleland JG et al on behalf of the AIRE study investigators. Effect of ramipril on morbidity and mode of death among survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure; a report from the AIRE study investigators. Eur Heart J. 1997; 18: 41-51. PubMed ▲back
11	ISIS-4 (fourth international study of infarct survival) collaborative group. ISIS-4; a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669-85. PubMed ▲back
12	Ambrosioni E et al for the survival of myocardial infarction long-term evaluation (SMILE) study investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 332: 80-5. PubMed ▲back
13	Kober L et al for the trandolapril cardiac evaluation (TRACE) study group. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 333: 1670-6. PubMed ▲back
14	Kober L and Torp-Pederson on behalf of the TRACE study group: Characteristics and mortality of patients screened for entry into the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study. Am J Cardiol. 1995 Jul 1;76(1):1-5 PubMed ▲back
15	Swedberg K et al on behalf of the CONSENSUS II study group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction; results of the cooperative new Scandinavian enalapril survival study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992; 327: 678-84 PubMed ▲back
16	The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145-53. PubMed ▲back
17	Mancini GBJ et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease; the TREND (trial on reversing endothelial dysfunction) study. Circulation. 1996; 94: 258-65. PubMed ▲back
18	Grines CL et al for the primary angioplasty in myocardial infarction study group. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993; 328: 673-9. PubMed ▲back
19	Hochman JS et al for the SHOCK investigators. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999 ; 341: 625-34. PubMed ▲back
20	Ross AM et al for the PACT investigators. A randomized trial comparing primary angioplasty with a strategy of short-acting thrombolysis and immediate planned rescue angioplasty in acute myocardial infarction; the PACT trial. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1954-62. PubMed ▲back
21	Grines CL et al for the stent primary angioplasty in myocardial infarction study group. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1999; 341: 1949-56. PubMed ▲back
22	ISIS-2 (second international study of infarct survival) collaborative group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction; ISIS-2. Lancet. 1988; ii: 349-60. PubMed ▲back
23	Julian DG et al for the AFTER study group. A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study) ; a multicentre unblinded randomised clinical trial. BMJ. 1996; 313: 1429-31. PubMed ▲back
24	Brener SJ et al on behalf of the ReoPro and primary PTCA organization and randomized trial (RAPPORT) investigators. Randomized, placebo-controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation. 1998; 98: 734-41. PubMed ▲back
25	Parisi AF et al on behalf of the Veterans Affairs ACME investigators. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of single-vessel coronary artery disease. N Engl J Med. 1992; 326: 10-6. PubMed ▲back
26	RITA-2 trial participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina; the second randomised intervention treatment of angina (RITA-2) trial. Lancet. 1997; 350: 461-8. PubMed ▲back
27	The bypass angioplasty revascularization investigation (BARI) investigators. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. N Engl J Med. 1996; 335: 217-25. PubMed ▲back
28	Serruys PW et al for the RAVEL Study Group. Intravascular ultrasound findings in the multicenter, randomized, double-blind RAVEL (randomized study with the sirolimus-eluting velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions) trial. Circulation. 2002; 106: 798-803. PubMed ▲back

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