Trial Review 2003 脂質異常症｜循環器トライアルデータベース

2003.Feb

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脂質異常症
帝京大学内科　　寺本民生	（所属は，執筆当時のものです）

・はじめに
・1. 初期の高脂血症治療のトライアル
・2. 総死亡の抑制効果を示すトライアル
・3. その後のスタチンを用いた二次予防試験
・4. スタチンによる一次予防試験
・5. 1.5次予防的トライアル
・6. 脳卒中予防のトライアル
・7. フィブラートを用いたトライアル
・8. HDLに関するトライアル
・9. 今後の動向と我が国の現状
・おわりに
・文　献

はじめに

　高脂血症と動脈硬化の関係は，実験的レベルで20世紀初頭から知られていた。この関係を明らかにしたのが，疫学的試験であり，有名なFHS（Framingham Heart Study）（1948年開始）がここに位置する。FHSにて高コレステロール血症が虚血性心疾患（CHD）の「危険因子」として同定された。この関係がSeven Countries Studyで確認され，コレステロール（TC）が高い地域でCHDの発症率が高く，これが飽和脂肪酸の摂食量に比例するということが明らかになった。さらに35万人以上のMRFIT（Multiple Risk Factor Intervention Trial）という観察的研究から心筋梗塞の発症率上昇が急峻になるのはTCが200mg/dL以上であるということが明らかにされた。現在の高脂血症診療の中核をなすデータがこれらの疫学的研究から得られたことは再認識する必要があろう。
　このような事実の中，いくつかの問題も指摘されてきた。第一に，MRFITのデータからTCが低いと死亡率が高くなる。特に悪性疾患や脳出血が多くなるという事実が報告され，TCを下げることでメリットがあるのかという，いささか皮肉的な疑問が提示された。高脂血症治療のトライアルは，TC（すなわちLDL）がCHDの危険因子であることを確実に証明することを第一の目標としつつ，この皮肉的疑問に答えることも一つの使命としている。幸い，高脂血症の分野は，安全かつ強力な治療薬が相次いで開発され，期待以上のトライアルの成果が挙げられており，現在のEBM （Evidence Based Medicine）の最先端を行っている感がある。
Framingham Heart Study

DB，Seven Countries Study

DB，MRFIT（Multiple Risk Factor Intervention Trial）

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1. 初期の高脂血症治療のトライアル
Seven Countries Study DB，LRC-CPPT（Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial） DB

　初期のトライアルはSeven Countries Studyをもとに，食事療法を中心として行われてきた。しかし，これらの試験では，ある一定の効果を示すものの，統計学的有意差を出すことが極めて困難であった。これは，基本的に食事に対する個々人の反応が異なるといういわば生物学的事実を如実に示したものともいえよう。しかし，その後，高脂血症治療薬の開発とともに，ある程度一様にLDLを下げることのできる薬剤が登場した。その結果が，1984年に発表されたレジンを用いたLRC-CPPT（Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial）［1］の結果である。この試験は，きわめてインパクトを与え，LDLがCHDの危険因子であることを確実に証明したものといえる。同時に，本試験で，プラセボ群において薬剤投与群と同程度にLDLが低下していた小グループでは，薬剤投与群とほぼ同様にCHD発症率が低下していることが示され，薬剤効果というよりコレステロール仮説が確認された。
　このLRC-CPPTの発表以来，薬剤こそ違うものの多くのトライアルが行われ，それなりの成功を収めている［2］が，いくつかの問題点もあった。すなわち高脂血症治療により自殺, 不慮の事故死, 発癌といった他の原因による死亡が増加し，総死亡率は変わらないのではないかという指摘である。この指摘は先にも述べたように根強いもので，今なお十分払拭されていないというのが現状である。

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2. 総死亡の抑制効果を示すトライアル
4S（Scandinavian Simvastatin Survival Study） DB

　このような問題に対し解答を与えたのが，1980年後半に登場した強力な高脂血症治療薬スタチンである。それまでの高脂血症薬のLDL低下効果はほとんどが10％台であるのに対し，スタチンの効果はほぼ25％以上と倍増された。そこで，強力にLDLを低下させることにより総死亡が抑制できないかを検討したのがスタチンを用いた4S（Scandinavian Simvastatin Survival Study）である［3］。これはスカンジナビア地方ですでにCHDの既往がある4444名の高TC血症患者にプラセボを対照とした二重盲検試験である。試験の第一目標を総死亡抑制効果においた。その結果，5.4年間（平均）追跡したところ，プラセボ群に比較して全体の死亡率は30％低下し，その死亡率の低下はCHDが減少したことによるものであった。一方，CHD以外の死亡率，特に発癌，自殺，事故などの死亡率は治療群とプラセボ群ではまったく差が認められなかった。
　本試験のポイントは，きわめてCHD死の多いスカンジナビアで，すでにCHDを有する患者に対して行われたことと，TC値が平均約270mg/dLと，きわめて危険性の高い患者群を対象にした試験で総死亡の抑制が示せたということである。

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3. その後のスタチンを用いた二次予防試験
CARE（Cholesterol And Recurrent Events） DB，動脈硬化退縮試験

　その後のトライアルは，主として2つに分けられる。第一にどの程度の高脂血症であれば治療を要するのかという点に関する検討である。CARE（Cholesterol And Recurrent Events）試験［4］はTC240mg/dL以下のCHD既往者（4159例）でスタチンとプラセボを比較した二重盲検試験である。本試験の特徴は，全体で見るとイベント抑制効果が示されたが，ベースラインのLDL-Cの値で層別すると，イベント発症は150mg/dL以上で-35％，125〜150mg/dLで-26％，125mg/dL未満では有意差は無く，高脂血症治療の有用性が治療前のLDLの値によって決定されている可能性が示唆された点である。最近は，さらにLDL-Cを80mg/dL未満に低下させることに意義があるかという試験が組まれており，短期間の試験2件［5，6］は成功している。しかし，トライアルの意義は長期の効果を見ることであり，結論は待ちたい。
　第二の方向として，血管壁自体に対する効果を見る試験である。いわゆる動脈硬化退縮試験（anigiographic study）［7］がそれにあたる。この結果自体はそれほどインパクトを与えることはなく，治療により冠動脈の狭窄化が有意に抑制されていたが，退縮効果は示せなかった。しかし，抑制の程度は極めて僅少であったにもかかわらず心血管イベントの発症率は有意に減少しているという点が注目された。Fusterらは心筋梗塞や不安定狭心症などのACS（acute coronary syndrome）で死亡した症例の責任病変を検討したところ，その約75％はプラークの破綻に伴う血栓形成によるものであったとしている［8］。さらにプラークの程度も軽症のものが多く，狭窄率が50％以下のものが多いことが報告されている。この事実を踏まえて，LDL-C低下によるACSの抑制はプラークの退縮効果というよりプラークの安定化によるのではないかと考えられている。
　また，スタチンによるTC低下作用がアセチルコリンに対する内皮細胞の血管拡張反応を改善させるという試験が報告されている［9］。すなわち，血清TCが内皮機能の制御因子の一つであることを推定させる事実である。

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4. スタチンによる一次予防試験
WOSCOPS（West of Scotland Coronary Prevention Study） DB，AFCAPS/TexCAPS（Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study） DB

　スタチンによる一次予防試験として，WOSCOPS（West of Scotland Coronary Prevention Study）がある［10］。これは中年男性6595例の高脂血症患者を対象にスタチンとプラセボを用いた二重盲検試験である。CHD発症率は有意に抑制されたが総死亡率は-22％の低下を見たが，ｐ＝0.051と有意差とは言えなかった。また，平均的TC値の患者に対する一次予防試験であるAFCAPS/TexCAPS という試験が発表された［11］。その結果，平均的コレステロール値の患者でもHDL-C値が低下している場合は，LDL-Cの25％低下でCHDの初発抑制効果があることが証明された。

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5. 1.5次予防的トライアル
HPS（Heart Protection Study） DB，ALLHAT（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial） DB

　基本的に，きわめて危険度の高い二次予防に関しては高脂血症治療の必要性が絶対的に確認された。また，比較的危険度の低い一次予防でも高脂血症治療がある程度効果があることが確認された。そこで，危険因子をいくつか持っている，もしくは糖尿病のように危険度のきわめて高い合併症を持っている場合はどの程度の治療が必要かという試験が行われるようになった。
　HPS（Heart Protection Study）［12］は，二次予防も含まれるが，基本的には比較的重い危険因子を有している患者を対象とした一次予防試験である。TCについては135mg/dL以上という縛りでほとんど正脂血症といわれる患者が対象となっている。このような場合もスタチンでLDL-Cを低下させることにより，イベント抑制が有意に認められることが示され，ある程度危険度の高い患者では，LDL-Cは低下させることが絶対的に有利であることが示された。
　一方，高血圧と高脂血症を有する患者を対象とし，複合的介入をしたALLHAT（The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）という試験［13］が発表された。高血圧治療による介入効果はそれなりに証明されたが，スタチンと従来的治療とを比較した高脂血症介入についてはイベント抑制効果が有意には示されなかった［14］。この一因として，従来治療群の治療効果が予想外に高く，スタチン群とLDL-Cレベルの差が十分に出なかったためと解釈されている。高脂血症治療の重要性が広く認識されたため，危険度の高い患者では高脂血症治療が当然になってきたという現代特有のクリニカルトライアルの問題点ともいえよう。

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6. 脳卒中予防のトライアル
LIPID（Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease） DB，HPS DB

　高血圧治療による脳卒中予防効果は広く示され，メタアナリシス［15］でも約38％低下することが示されている。しかし，最近脳卒中でも虚血性脳卒中の頻度が高まり，高脂血症治療による脳卒中抑制効果が期待されている。LIPID（The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease）という二次予防試験［16］では二次評価項目として脳卒中予防をあげ，スタチン投与により有意に抑制されることが示された。そこで，最近の主だった試験のメタアナリシスを行った結果が発表されている［17］。それによると，脳卒中予防はスタチンを用いた二次予防試験では有意に認められるが，それ以外では十分な効果が認められないという。また，HPSでは高危険度の患者では高脂血症がなくてもスタチンで脳卒中予防が可能であることも示されている。

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7. フィブラートを用いたトライアル
Helsinki Heart Study DB，BIP（Bezafibrate Infarction Prevention） DB

　フィブラートに関してはどうかという問題がある。1987年に発表されたHelsinki Heart Study［18］でもTCの低下により期待されるCHD抑制率は20％であるところが実際には34％とはるかに上回ることが報告された。この理由としてフィブラートによりTGの低下とともにHDL-Cの上昇をもたらすことによるのではないかとされた。最近同様のベザフィブラート［19］やフェノフィブラート［20］でも動脈硬化性病変の進展抑制効果が認められた。
　ただし，大規模に行われたBIP（Bezafibrate Infarction Prevention）studyという二次予防試験［21］では必ずしも有意な効果が得られず，TG：200mg/dL以上の群（459例）についてのみCHD再発抑制効果が示された。

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8. HDLに関するトライアル
VA-HIT（Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial） DB

　HDL-Cが低くLDL-CやTGは正常であるような患者にフィブラートを投与し，HDL上昇効果について検討したVA-HIT（Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial）Study がある［22］。薬剤の効果はHDL-Cは6％上昇，TGが31％低下したが，LDL-Cについては有意な変化がみられなかった。このような状態でCHD死は22％（p＝0.006）の有意な抑制を示した。この試験から，HDL-Cの上昇と，TGの低下がCHDの予防に重要であることが示されたが，HDL-Cの特異的な作用である可能性が，後解析で示された［23］。しかし，さらに慎重な検討を要すると思われる。

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9. 今後の動向と我が国の現状
J-LIT（Japan Lipid Intervention Trial），PATE（Pravastatin Anti-atherosclerosis Trial in the Elderly），KLIS（Kyushu Lipid Intervention Study） DB，Mega study， JELIS（Japan EPA Lipid Intervention Study）

　これまでの試験では，post-hoc分析から，糖尿病におけるLDL-Cに対する介入効果や，男性，女性，高齢者，高血圧患者についての脂質介入効果が推定されているが，前向きの試験が必要である。現在，このような問題を解決すべくいくつかの試験が進行中である。基本的には，2005年までにはこれらの試験結果が発表されることになるものと期待される。特に，LDL-Cをどこまで低下させるべきなのかは，現実的な問題があり，その問題の解決に向けて試験が組まれている。
　我が国では，さらに独自の検討が必要であるが，まだ十分なエビデンスが構築されているわけではない。
　J-LIT（Japan Lipid Intervention Trial）［24］は高TC血症患者全員（約5万人）にスタチンを投与して，6年間観察したいわばコホート研究である。本試験は，無治療群との比較をするトライアルとは異なるが，対象母数が大きいということは様々な解析を可能とする。J-LITは治療効果を判定するというより，日本人の統計を前向きにみたという点，治療目標値の置き方などに一定の知見を与えたという意味で意義深いものと言えよう。PATE（Pravastatin Anti-atherosclerosis Trial in the Elderly）study［25］は高齢者665例を対象に，スタチンの常用量とその半量群で比較したトライアルである。治療期間は平均3.9年で，評価項目は脳血管疾患，虚血性心疾患，末梢血管疾患，突然死を含む心血管疾患の発症率である。TCの低下率は両群間に有意差があり，それに応じてイベント抑制効果にも有意差が認められ，イベントはTCの低下の程度に応じていることが示された。対象患者数が少ない点が問題点である。KLIS（Kyushu Lipid Intervention Study）［26］は約4000人を対象にスタチンと従来治療群の比較をしたトライアルである。スタチン群でTCの低下は有意に高く，イベントも抑制されていたが，とくにスタチン服用率が75％群において有意にイベント抑制効果が示された。すなわち，TCの低下のレベルに応じてイベント抑制効果が示されることがわが国の試験でも示されたのである。
　現在この他に本格的な比較試験であるMega studyやJELIS（Japan EPA Lipid Intervention Study）という試験が行われており，早晩その結果が発表されるものと思われる。

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おわりに

　高脂血症の分野は過去20年間は基礎的な研究が先行してきたが，最近はその実用段階に入った感がある。特に高脂血症治療による動脈硬化予防試験の結果は目を見張るものがある。この流れは，どこまで下げるべきか，どのような患者をより厳密に治療すべきかという，より実際的なトライアルへと向かっている。しかし，高脂血症治療の正当性がほぼ証明されている患者を対象とするトライアルには，プラセボを用いたトライアルが困難になっており，今後の問題となるかもしれない。トライアルの方法論の問題を考えていく必要もあろう。

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参考文献

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2	Bucher HC et al. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 187-95.PubMed ▲back
3	Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study （4S） Lancet 1994; 344: 1383-9.PubMed ▲back
4	Sacks FM et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.PubMed ▲back
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