編集:片山茂裕 河盛隆造 景山茂 西尾善彦 西村理明 綿田裕孝
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Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, et al: Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2227-2236. [PubMed]

本研究は,α遮断作用を有するcarvedilolとβ1選択性でISA(intrinsic sympathomimetic activity)のないmetoprololの糖代謝,インスリン抵抗性,微量アルブミン尿の新規発現などについて検討した。成績の多くは従来から報告されていることの再確認にとどまったが,1000例以上の多数例を対象に,RAS阻害薬投与下という実際に即した条件下で検討したことは評価される。いずれの成績もsurrogate markersであるため,この成績がただちに処方に影響するというものではないであろう。【景山 茂

●目的 レニン-アンジオテンシン系(RAS)阻害薬投与下の高血圧を有する糖尿病患者において,薬理学的プロファイル(インスリン抵抗性改善効果の有無)が異なるβ遮断薬(carvedilol,metoprolol)の血糖コントロールおよびその他の心血管リスク因子に対する有効性を比較した。
一次アウトカムは維持療法後のHbA1c値のベースラインからの変化の群間差。二次アウトカムは各群におけるベースラインからのHbA1c値の変化,SBPおよびDBPの変化,空腹時血漿ブドウ糖(FPG)値およびインスリン値,インスリン抵抗性(HOMA-IR),コレステロール値およびトリグリセリド値,尿中アルブミン・クレアチニン比,血糖コントロール悪化(FPG値>270mg/dL) による脱落。
●デザイン 無作為,二重盲検,並行群間,多施設(米国)。
●試験期間 試験期間は2001年6月1日~2004年4月6日。追跡期間は5ヵ月(最長35週)。
●対象患者 1235例:RAS阻害薬投与下でステージ1または2の高血圧を有する2型糖尿病患者。36~85歳(平均年齢:carvedilol群60.7歳,metoprolol群61.1歳)。
登録基準:糖尿病治療が過去3ヵ月,高血圧治療(ACE阻害薬,アンジオテンシンII受容体拮抗薬[ARB]を含む)が過去1ヵ月変更されていない。
除外基準:重度の心血管疾患(コントロール不良の不整脈または症候性不整脈,不安定狭心症,洞不全症候群,ペースメーカー植え込みをされていないII~III度の心ブロック,うっ血性心不全,過去3ヵ月の心筋梗塞または脳卒中,徐脈)。肺疾患。腎疾患(≧stage 3)。過去3ヵ月の眼圧治療以外のβ遮断薬投与。
●方法 RAS阻害薬以外の降圧薬を2~4週washoutした後,血圧130~179/80~109mmHgおよび空腹時HbA1c値6.5~8.5%(スクリーニング期間からの上昇度≦0.5%)の患者を,carvedilol(12.5~50mg/日[分2])群(498例)とmetoprolol(100~400mg/日[分2])群(737例)に2:3の割合でランダム化。また,ARBとチアゾリジン系薬の服用割合を各群等しくなるように割付けた。
各薬剤は,目標血圧の達成まで2~7週かけて増量(平均投与量:carvedilol群35mg/日,metoprolol群256mg/日)。必要に応じて,オープンラベルの利尿薬hydrochlorothiazide(12.5mg/日)およびジヒドロピリジン系Ca拮抗薬を併用。目標血圧の達成または薬剤が最高用量に到達後,5ヵ月にわたって維持療法を実施。必要に応じて減量すること,および安全性のフォローアップを含めて最長35週とした。
・目標血圧:SBPは≦135mmHg(ベースライン時140~179mmHgの患者)または≦130mmHg(ベースライン時130~140mmHgの患者)。DBPは≦85mmHg(ベースライン時90~109mmHgの患者)または≦80mmHg(ベースライン時80~90mmHgの患者)。
●結果 modified intention-to-treat解析(ベースライン時および試験薬投与後1回以上の評価が行われた1111例[carvedilol群454例,metoprolol群657例]を解析対象)による平均HbA1c値の変化度の群間差は0.13%であった(95%CI -0.22~-0.04%,p=0.004)。
HbA1c値は,carvedilol群では上昇を認めなかったが(0.02%,p=0.65),metoprolol群では有意に上昇した(0.15%,p<0.001)。血糖コントロール悪化による脱落例は,metoprolol群で有意に多かった(0.6 vs 2.2%,p=0.04)。HOMA-IRにより測定したインスリン抵抗性は,carvedilol群では有意に改善したが(-9.1%,p=0.004),metoprolol群では改善を認めず(-2.0%,p=0.48),群間差は-7.2%であった(95%CI -13.8~-0.2%,p=0.004)。血圧は両群で同等であった。微量アルブミン尿の新規発現はcarvedilol群で有意に少なかった(6.4 vs 10.3%,オッズ比0.60,95%CI 0.36~0.97,p=0.04)。安全性プロファイルは両群で同等であった。
●結論 両剤の忍容性は良好であった。RAS阻害薬投与下においてcarvedilolは血糖コントロールに影響を与えず,高血圧を有する2型糖尿病患者のメタボリックシンドロームの構成因子をmetoprololに比してより改善した。両剤の臨床アウトカムに対する有効性については,長期試験での比較が必要である。