編集:片山茂裕 河盛隆造 景山茂 西尾善彦 西村理明 綿田裕孝
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Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S; RENAAL Study Investigators.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869. [PubMed]

ACE阻害薬の臓器保護作用はすでに示されているが,今回さらにAII受容体拮抗薬の腎保護作用が認められた。一次エンドポイントの減少は血圧補正後も認められ,HOPE,MICRO-HOPEのramiprilと同様にlosartanにもsystemicな降圧を介さない作用が示され,降圧療法におけるレニン-アンジオテンシン系抑制の臨床的重要性が強く示唆された。また,本研究の被験者には日本人も含まれるので,これらのサブ解析も待たれる。【景山 茂

●目的 腎症を伴う2型糖尿病患者において,AII受容体拮抗薬losartanの腎および心血管保護効果を検討した。一次エンドポイントは,血清クレアチニン(Cr)値上昇,終末期腎不全,または死亡の複合イベント。二次エンドポイントは,心血管疾患または心血管死の複合イベント,蛋白尿レベルの変化,腎疾患の進展。
●デザイン 無作為,プラセボ対照,二重盲検,多施設。
●試験期間 追跡期間は平均3.4年(2.3~4.6年)。2001年2月10日試験終了。
●対象患者 1513例:腎症を伴う2型糖尿病患者。31~70歳。腎症の定義は,起床時の尿中アルブミン(mg/L)/クレアチニン(g/L)比(ACR)が2回の測定で300以上(または尿中蛋白排泄率が0.5g/日以上),かつ血清Cr値1.3~3.0mg/dL(60kgを超える男性では1.5mg/dL以上)。
除外基準:1型糖尿病,非糖尿病性腎疾患(腎動脈狭窄を含む),過去1ヵ月以内の心筋梗塞またはCABG施行,過去6ヵ月以内の脳血管事故またはPTCA施行,過去1年以内の一過性虚血発作,心不全の既往。
●方法 6週間のスクリーニング期間中,高血圧患者は標準の降圧治療を続けた(ACE阻害薬あるいはAII受容体拮抗薬を服用していた場合は中止し,利尿薬,Ca拮抗薬,α遮断薬,β遮断薬,中枢性交感神経抑制薬のいずれかを投与または併用投与)。
患者を蛋白尿レベル(ACR<2000あるいは≧2000)で層別化し,losartan群(50mgまたは100mg/日投与)751例と,プラセボ群762例に無作為化。
losartanはまず50mg/日を投与し,4週後に目標血圧(坐位SBP<140mmHgかつ坐位DBP<90mmHg)に到達しない場合,100mg/日に増量した(71%の患者に100mg/日投与)。12週後に目標血圧に到達しない場合,前述の降圧薬を追加または増量した。
●結果 本試験で除外されたACE阻害薬が,糖尿病症例を含む腎障害発現患者において心血管イベント抑制効果を有するというエビデンスが新たに得られたため,本試験は当初の予定より早期に中止された。
追跡可能であった1510例(losartan群748例,プラセボ群762例)におけるintention-to-treat解析では,一次エンドポイント発生はlosartan群327例(43.5%),プラセボ群359例(47.1%)とlosartan群で有意に減少した(リスク減少16%,p=0.02)。一次エンドポイントの個々のイベントについて検討すると,血清Cr値上昇(162例[21.6%] vs. 198例[26.0%],リスク減少25%,p=0.006)および終末期腎不全(147例[19.6%] vs. 194例[25.5%],リスク減少28%,p=0.002)はlosartan投与により有意に減少したが,死亡については変化は認められなかった(158例[21.0%] vs. 155例[20.3%],リスク減少-2%,p=0.88)。また,一次エンドポイントおよび終末期腎不全の発生リスクの減少はいずれも,血圧を補正後もほぼ同様であったことから(それぞれリスク減少15%,p=0.03;リスク減少26%,p=0.007),losartanの効果は血圧の低下によるものではないと考えられた。
心血管疾患または心血管死については,両群間に有意差は認められなかったが(247例[32.9%] vs. 268例[35.2%],リスク減少10%,p=0.26),心不全による初回入院はlosartan群で有意に減少した(89例[11.9%] vs. 127例[16.7%],リスク減少32%,p=0.005)。ACRはプラセボ群で増加傾向がみられたのに対し,losartan群では35%低下し,両群間に有意差が認められた(p<0.001)。また,腎疾患の進展についても,losartan投与により有意に抑制された(-0.056dL/mg/年 vs. -0.069dL/mg/年[18%減少],p=0.01)。
●結論 腎症を伴う2型糖尿病患者において,losartanは顕著な腎保護効果を有し,忍容性もおおむね良好であることが示された。