循環器トライアルデータベース

ROCKET AF
Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

目的 脳卒中リスクが中等度~高リスクの非弁膜症性心房細動(AF)患者において,1日1回経口投与の抗凝固薬である直接作用型第Xa因子阻害薬リバーロキサバン(rivaroxaban)を,用量調整warfarinと比較する。

一次エンドポイントは脳卒中(脳梗塞,脳出血)+全身性塞栓症の複合エンドポイント。
安全性の主要エンドポイントは大出血+臨床的に意義のある非大出血の複合エンドポイント。
コメント N Engl J Med. 2011; 365: 883-91.へのコメント
昨年のAHAにてlate breakの発表がなされたのちの論文化が遅れていたROCKET-AF試験の結果がようやく発表された。本試験は,本当に抗凝固薬介入の必要性の高いリスクの高い症例を対象としている点に特色がある。血栓リスクの高い症例は出血リスクも高いので,本試験は試験としては困難な試験であったが,臨床への応用性におけるインパクトは大きい。
実際,登録された症例の半数以上は過去に脳梗塞などの血栓塞栓イベントの既往のある二次予防の症例であった。リスクの高い症例を対象とした試験のため,多数の出血・血栓イベントが予想された。そのため解析には工夫がなされている。この工夫は場合によっては結果をよくするための介入と見えないこともない。リスクの高い症例群ではあってもワルファリン群の血栓イベントは年間2.2%,リバーロキサバン群でも1.7%であった。いずれの群でも大出血が年間3%以上に起こっていることを考えると,日本人ではもう少し用量を下げて安全性を確保する手段を考えたほうがよいかもしれない。頭蓋内出血はリバーロキサバン群にて0.2%とワルファリン群よりも低いとされた。リスクの高い症例群を対象としていたにしては致死的出血,頭蓋内出血が比較的少なく終わった試験であった。(後藤
デザイン 無作為割付け,二重盲検,多施設(45か国1,178施設)。
期間 追跡期間(中央値)は707日。
ランダム化期間は2006年12月18日~2009年6月17日。
対象患者 14,264例。非弁膜症性AF(AFはECG所見による);脳卒中リスクが中等度~高リスク。脳卒中リスクは,脳卒中,一過性脳虚血発作(TIA)あるいは全身性塞栓症の既往,危険因子(心不全またはEF≦35%;高血圧;75歳以上;糖尿病)のうち2つ以上を有するもの(すなわちCHADS2スコア≧2,スコア[範囲1~6]が高いほど脳卒中高リスク)とした。
■患者背景:年齢(中央値)73歳(≧78歳が1/4),女性39.7%,高血圧90.5%,心不全62.5%,糖尿病40.0%,脳卒中・TIA・全身性塞栓症既往54.8%,AF:持続性(rivaroxaban群81.1%,warfarin群80.8%);発作性(17.5%, 17.8%),血圧(中央値)130/80mmHg,クレアチニンクリアランス(中央値)67mL/分,ビタミンK拮抗薬62.4%。平均CHADS2スコア3.5(中央値3.0):2(rivaroxaban群13.0%,warfarin群13.1%), 3(42.9%, 44.3%), 4(29.3%, 28.0%), 5(13.1%, 12.4%)。
治療法 rivaroxaban群(7,131例):20mg/日経口投与。クレアチニンクリアランスが30~49mL/分の場合は15mg/日。
warfarin群(7,133例):目標INR 2.0~3.0。

rivaroxaban群のwarfarin群に対する非劣性が確認された場合は優越性も検証することとした。さらにITT解析も実施。
・非劣性の検証
プロトコールの大きな違反がなく,試験薬を1回以上投与された集団において試験薬投与下(per-protocol, as-treated population during treatment: rivaroxaban群6,958例,warfarin群7,004例)で実施(追跡は投与終了・試験中止から2日後まで)。
・優越性の検証
非劣性が確認された場合,プロトコールの遵守にかかわらず,試験薬を1回以上投与された集団において,試験薬投与下(safety, as-treated population during treatment: 7,061例,7,082例)で実施(追跡は投与終了から2日後まで)。
・ITT解析
ランダム化された全例において,試験終了まで追跡したデータ(ITT population continued until notification of study termination: 7,081例,7,090例)を用いて非劣性と優越性を検証した。
結果 2010年5月28日,試験は予定より早く終了。
試験薬投与期間は590日(中央値)。
脱落例はrivaroxaban群23.7%,warfarin群22.2%
試験期間中のaspirin併用は,rivaroxaban群34.9%,warfarin群36.2%。
warfarin群のINR治療域(2.0~3.0)内時間は平均55%(中央値58%)。

[一次エンドポイント:脳卒中+全身性塞栓症の複合エンドポイント]
・per-protocol, as-treated population during treatmentでの解析:rivaroxaban群のwarfarin群に対する非劣性が認められた。
rivaroxaban群188例(1.7%/年) vs warfarin群241例(2.2%/年):ハザード比0.79;95%信頼区間0.66~0.96(p<0.001 for noninferiority)。
・safety, as-treated population during treatmentでの解析:rivaroxaban群のwarfarin群に対する優越性が示された。
189例(1.7%/年) vs 243例(2.2%/年):0.79;0.65~0.95(p=0.02 for superiority)。
・ITT解析:rivaroxaban群のwarfarin群に対する非劣性は認められたが,優越性は認められなかった。
269例(2.1%/年) vs 306例(2.4%/年):0.88;0.74~1.03(p<0.001 for noninferiority;p=0.12 for superiority)。
[安全性:大出血+臨床的に意義のある非大出血の複合エンドポイント]
1,475例(14.9%/年) vs 1,449例(14.5%/年):1.03;0.96~1.11(p=0.44)。
・大出血(395例[3.6%/年] vs 386例[3.4%/年]:1.04;0.90~1.20, p=0.58)。
致死的出血(0.2%/年 vs 0.5%/年,p=0.003)。
・頭蓋内出血(0.5%/年 vs 0.7%/年,p=0.02)。
・臨床的に意義のある非大出血(1,185例[11.8%/年] vs 1,151例[11.4%/年]:1.04;0.96~1.13, p=0.35)
★結論★心房細動患者での脳卒中,全身性塞栓症抑制において,rivaroxabanのwarfarinに対する非劣性が認められた。頭蓋内・致死的出血はrivaroxaban群がwarfarin群より少なかったが,大出血は両群間に有意差はなかった。
ClinicalTrials.gov No: NCT00403767
文献
  • [main]
  • Patel MR et al and the ROCKET AF steering committee, for the ROCKET AF investigators: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-91. PubMed
    del Zoppo GJ and Eliasziw M: New options in anticoagulation for atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 952-3. PubMed
  • [substudy]
  • 非弁膜症性AF患者の14%が重大な心臓弁膜症を合併していたが,脳卒中リスクは非合併例と同等。rivaroxaban群とwarfarin群の有効性に弁膜症合併,非合併で違いはなかったが,出血リスクはrivaroxaban群の合併例で高かった。
    僧帽弁狭窄症,人工心臓弁置換術例を除外した重大な心臓弁膜症(significant valvular disease:SVD)合併患者2,003例(14.1%)で,rivaroxaban群とwarfarin群の有効性,安全性を検証した。
    SVDの大半は僧帽弁逆流1,756例(SVD合併例の89.6%),次いで大動脈弁逆流486例(24.8%),大動脈弁狭窄215例(11.0%)で,SVD非合併例より有意に高齢(75歳 vs 72歳)で,AF診断からの期間が長く(中央値4年 vs 3年),持続性AF(83.0% vs 80.7%)や合併症が多かった。CHADS2スコアはいずれも3.5,脳卒中,一過性脳虚血発作,全身性塞栓症の既往(48.2%, 55.9%);患者背景はITT解析例(1,992例)のもの。
    脳卒中,全身性塞栓症に対するrivaroxaban群とwarfarin群の比較結果は,SVD合併例(rivaroxaban群2.01% vs warfarin群2.43%:ハザード比0.83;95%信頼区間0.55~1.27),非合併例(1.96% vs 2.22%:0.89;0.75~1.07)は同等だった(交互作用p=0.76)。脳卒中発症に合併,非合併の違いはなかった(1.92 vs 1.96例/100人・年)。
    大出血+臨床的に意義のある非大出血リスクはrivaroxaban群の合併例で高かった(19.8% vs 16.8%:1.25;1.05~1.49)が,非合併例では両群同等だった(14.2% vs 14.1%:1.01;0.94~1.10)(危険因子,交絡因子で調整後の交互作用p=0.034)。頭蓋内出血リスクにはSVD合併の有無による交互作用はみられず,rivaroxaban群のほうが低かった:Eur Heart J. 2014; 35: 3377-85. PubMed
  • 抗凝固療法と消化管出血-rivaroxaban群のほうがwarfarin群より多いが,絶対死亡率は両群ともに低い。
    安全性解析期間(初回投与~最終投与+2日)におけるrivaroxaban群,warfarin群の消化管出血(重大な出血,重大の定義には該当しないが臨床的に問題となる非大出血[NMCR])発生率,重症度,関連因子を後ろ向きに検証した結果:発生例(684例:rivaroxaban群394例[58%],warfarin群290例)は非発生例(13,552例)より高齢で(中央値75歳 vs 73歳),ビタミンK拮抗薬投与歴のある患者が多く(67% vs 62%),女性が少なく(33% vs 40%),CHADS2・CHA2DS2-Vasc・HAS-BLEDスコアは同等であった。出血部位は上部消化管出血48%,下部消化管23%,直腸29%で治療群間差はみられなかった。
    出血時に34%が試験薬の投与を継続,27%が永久的に中止し,39%が休薬期間9日(中央値)で再開した。休薬期間は重大な出血にくらべNMCRのほうが短かった(16日 vs 7日)。出血前に37.8%がaspirin,15.5%がその他の抗血小板薬を服用しており,これらのほぼ半数が出血時に抗血小板療法を継続した一方,中止例の多くは永久的に中止した。
    多変量解析で,重大な出血+NMCRのリスクはrivaroxaban群がwarfarin群より有意に高かった(3.61 vs 2.60件/100例・年:調整ハザード比1.42;95%信頼区間1.22~1.66)。rivaroxaban群は重大な出血(2.00 vs 1.24件/100例・年:1.66;1.34~2.05),ヘモグロビン≧2g/dL低下(1.84 vs 1.11件/100例・年:1.69;1.35~2.12),輸血(1.27 vs 0.85件/100例・年:1.56;1.20~2.02),NMCR(1.75 vs 1.39件/100例・年:1.28;1.43~1.59)のリスクが高かったが,もっとも重度の致死的出血(1例[0.01]vs 5例[0.04件/100例・年]),≧4単位の輸血(0.47 vs 0.41件/100例・年)に有意差は認められなかった。
    消化管出血と強く関連したのはベースライン時の貧血,消化管出血既往,長期aspirin治療,rivaroxaban治療。その他に加齢,喫煙,拡張期血圧,プロトンポンプ阻害薬投与歴,閉塞性睡眠時無呼吸既往,クレアチニンクリアランス低下も関連したが,これらの因子と試験治療の交互作用は認められなかった:J Am Coll Cardiol. 2015; 66: 2271-81. PubMed
  • digoxinと心血管転帰-全死亡,血管死,突然死との有意な関連がみられた。
    ベースライン時・試験期間中のdigoxinの使用と全死亡,血管死,突然死との関連を検証したpost hoc解析の結果(14,171例):ベースライン時のdigoxin使用例(5,239例[37%])は非使用例より女性(42% vs 38%),心不全既往(73% vs 56%),糖尿病(43% vs 38%),持続性AF(88% vs 77%)が多かった。
    ベースライン時のdigoxin使用と全死亡(調整ハザード比1.17;95%信頼区間1.04~1.32),血管死(1.19;1.03~1.39),突然死(1.36;1.08~1.70)に有意な関連がみられた。
    試験中のdigoxinの使用についても,時間依存性Cox比例ハザードモデルで同様の関係が認められた。この関係に対する心不全の影響は認められなかった。
    一方,脳卒中・全身性塞栓症,大出血+臨床的に意義のある非大出血,全入院,心筋梗塞には,digoxin使用の影響はみられなかった:Lancet. 2015; 385: 2363-70. PubMed
  • 年齢とrivaroxaban-≧75歳例は44%。脳卒中,全身性塞栓症リスクがより高かったが,rivaroxaban群のwarfarin群にくらべた有効性,安全性に年齢による違いはなかった。
    ≧75歳例(6,229例[44%])の転帰を<75歳例(8,035例)と比較した結果(10,866例・年追跡):女性;≧75歳例46%,<75歳例35%,脳卒中既往;42%, 65%,CHADS2スコア;3.7, 3.3(すべてp<0.0001)。治療期間*;19.4か月,20.2か月,追跡期間*;696日,721日。
    * 中央値
    脳卒中,全身性塞栓症リスクは,≧75歳例のほうが<75歳例より高かったが(2.57 vs 2.05/100人・年,p=0.0068),治療と年齢の交互作用はなかった(≧75歳:rivaroxaban群2.29 vs warfarin群2.85/100人・年;ハザード比0.80[95%信頼区間0.63~1.02],<75歳:2.00 vs 2.10/100人・年;0.95[0.76~1.19];交互作用p=0.3131)。
    大出血リスクは≧75歳例のほうが高かったが(4.63 vs 2.74/100人・年,p<0.0001),治療と年齢との交互作用はなかった(≧75歳:4.86 vs 4.40/100人・年;1.11[0.92~1.34],<75歳:2.69 vs 2.79/100人・年;0.96[0.78~1.19],交互作用p=0.336)。
    出血性脳卒中は年齢による差も,治療と年齢の交互作用もなかった:Circuation. 2014; 130: 138-46. PubMed
  • 抗凝固薬投与の休薬と転帰-33%発生し,転帰に及ぼすリスクはrivaroxabanとwarfarinで同等。
    24か月の追跡期間中,試験薬を一時(3~30日)中止した4,692例(33%)・7,555回(rivaroxaban群2,165例・3,393回,warfarin群2,527例・4,162回)の転帰を検証した結果:休薬期間の中央値は5日,休薬回数1回:63%,2回:24%,≧3回:13%。中止例の患者背景は全例と同様で,中止理由は手術・侵襲的治療(40%),出血以外の有害事象(25%),出血(13%)など。ブリッジング治療の回数は483回(6.4%:rivaroxaban群8.2%,warfarin群4.9%)で,98.6%が低分子量heparinを投与(中央値6日)。
    リスク期間中(休薬中+再開後30日)の脳卒中,全身性塞栓症には両群間に有意差はなく(12例[0.30%]vs 20例[0.41%]),重大な出血にも有意差は認められなかった(37例[0.99%]vs 37例[0.79%])。
    ブリッジング治療回の脳卒中,全身性塞栓症(/30日)は0.17%,ブリッジング治療非実施回0.37%,重大な出血(/30日)は0.91%,0.88%:Circultion. 2014; 129: 1850-9. PubMed
  • 抗凝固薬投与下の大出血イベントとその関連因子-rivaroxaban群とwarfarin群は同等。関連因子は年齢,性別,DBP≧90mmHg,既往(COPD,消化管出血),aspirin使用歴,貧血。
    大出血イベントおよびその関連因子を検討した結果:大出血イベントは,臨床的に明白で下記のいずれかを満たすものと定義:致死的;解剖学的に重要な部位(頭蓋内,髄腔内,眼内,心膜内,関節内,後腹膜,コンパートメント症候群を伴う筋肉内)の出血;ヘモグロビン値>2g/dLの低下;全血>2単位の輸血;赤血球液の輸血。
    大出血イベントは,rivaroxaban群395/7,111例(3.60%)vs warfarin群386/7,125例(3.45%)で両群間に有意差はなかった。もっとも多かったのはヘモグロビン/ヘマトクリットの低下(305例,386例),次いで輸血(183例,149例)。
    大出血例(781例)は非大出血例(13,455例)より高齢(中央値75歳 vs 73歳)で,リスクは加齢とともに増加したが,両群間差はなかった(交互作用のp=0.59)。年齢の他に,大出血イベントの独立した関連因子は,男性,拡張期血圧(DBP)≧90mmHg,慢性閉塞性肺疾患(COPD)・消化管出血の既往,aspirin使用歴,貧血。逆にリスク低下と関連したのは,DBP<90mmHg,女性:J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 891-900. PubMed
  • 心筋梗塞既往と心血管イベント-既往例は比較的多く(17%),その後の心血管イベント増加と有意に関連。
    心筋梗塞(MI)既往の有病率とその後の心血管イベントの関係を評価した結果(事前に計画されたサブ解析):MI既往例は2,468例(17.3%)で,MI非既往例にくらべ男性(75 vs 57%),aspirin投与(47 vs 34%),うっ血性心不全既往(78 vs 59%),糖尿病(47 vs 39%),高血圧(94 vs 90%)が多く,平均CHADS2スコアが高く(3.64 vs 3.43),脳卒中/一過性脳虚血発作既往が少なかった(46 vs 54%)。
    心血管イベント(心血管死+MI+不安定狭心症の複合)はrivaroxaban群でwarfarin群にくらべ低い傾向が示され(2.70 vs 3.15/100人・年:ハザード比0.86;95%信頼区間0.73~1.00, p=0.051),既往例は非既往例よりも高かった(6.68 vs 2.19/100人・年:3.04;2.59~3.56)。両治療群における心血管イベントの発生率にMI既往は有意な影響を及ぼさなかった(交互作用p=0.10)。
    大出血+臨床的に意義のある非大出血のリスク(安全性の主要エンドポイント)は既往例が非既往例より高く(17.07 vs 14.26/100人・年:1.19;1.08~1.30, p=0.0003),また既往例ではrivaroxaban群のリスクが高かったが(1.21;1.03~1.43),非既往例では差がなかった(0.99;0.92~1.08)(交互作用p=0.0352):Eur Heart J. 2014; 35: 233-41. PubMed
  • rivaroxabanと末梢動脈疾患(PAD)-PAD合併例は5.9%。有効性にPAD合併の有無による違いはなかったが,合併例で出血リスクがwarfarin群よりも上昇。
    PAD合併の有無によるrivaroxabanのwarfarinにくらべた有効性,安全性を検証した結果(post hoc解析):PAD合併例は839例(5.9%)で,PADに対する外科的血行再建術歴が17%,ステントなしの末梢動脈血管形成術歴が14%。PAD合併例は非合併例より高齢(74歳 vs 73歳)で,男性(72% vs 60%)が多く,CHADS2スコア(3.7 vs 3.5)が高く,既往(糖尿病,心筋梗塞,心不全,COPD)が多かった。
    PAD合併例と非合併例とで,有効性(脳卒中,全身性塞栓症の複合:ハザード比1.04;95%信頼区間0.72~1.50, p=0.84),安全性(大出血,臨床的に意義のある非大出血の複合:1.11;0.96~1.28, p=0.17)のいずれにも差はみられなかった。
    rivaroxaban群のwarfarin群にくらべた有効性にPADの有無の影響はなかった(合併例:1.19;0.63~2.22 vs 非合併例:0.86;0.73~1.02;交互作用p=0.34)が,安全性ではPAD合併例で非合併例よりもリスクが有意に上昇した(1.40;1.06~1.86 vs 1.03;0.95~1.11);交互作用p=0.037:Eur Heart J. 2014; 35: 242-9. PubMed
  • 心房細動患者における脳卒中+全身性塞栓症発症関連因子-腎機能障害が予測因子の可能性。
    ROCKET AF試験(非弁膜症性心房細動[AF]で,クレアチニンクリアランス[CrCl]≧30mL/分の患者)からCHADS2スコアにCrCl低下(<60mL/分;2ポイント)を加えたリスクスコア(R2CHADS2)を開発し,非弁膜症性AFコホート研究であるATRIAで外的妥当性を検証した結果:追跡期間1.94年(中央値)で脳卒中+全身性塞栓症は575例(4.0%;年齢中央値74歳,CHADS2は中央値4,CHA2DS2VAScスコア5,脳卒中・一過性脳虚血発作[TIA]既往64%)。CrClの低下は,脳卒中+全身性塞栓症の強い独立した予測因子(10mL/分低下ごとのハザード比1.115;95%信頼区間1.068~1.164, p<0.0001)で,脳卒中・TIA既往(1.825;1.514~2.199, p<0.0001)に次ぐ予測能であった。その他に関連した因子は高拡張期血圧,高心拍数,CVD,末梢血管疾患(C統計量0.635)。
    R2CHADS2(C統計量0.578)による分類能の改善(net reclassification index:NRI)はCHA2DS2VAScとくらべ6.2%,CHADS2とくらべ8.2%(C統計量0.575)。
    ATRIA研究における妥当性の検証でCHADS2にくらべたR2CHADS2のNRIは17.4%改善:Circulation 2013; 127: 224-32. PubMed
  • 中等度腎機能障害を有する非弁膜症性心房細動患者は腎機能正常例と比べ脳卒中,出血率が高かった。rivaroxabanの有効性に用量による違いはみられなかった。
    腎機能正常例のrivaroxabanの用量は20mg/日,中等度腎機能障害例は15mg/日に減量したが,主結果で示されたrivaroxabanの有効性が減量投与でも一致してみられるかを検証した。
    rivaroxaban群の中等度腎機能障害例:クレアチニンクリアランス(CrCl)30~49mL/分(1,474例[20.7%])は,正常腎機能(CrCl≧50mL/分)例(5,637例)より高齢(79歳 vs 71歳),CHADS2スコアが高く(3.7 vs 3.4),うっ血性心不全(66.0% vs 62.0%),末梢血管疾患(7.3% vs 5.2%),心筋梗塞既往(18.7% vs 16.0%)が多く,またBMI(25.1kg/m² vs 29.2kg/m²),脳卒中・一過性脳虚血発作,全身性塞栓症既往(50.1% vs 56.2%),糖尿病(31.8% vs 42.6%)が少なく,warfarin投与例の治療域内時間に差はなかったが(中央値57.7% vs 58.0%),ランダム化された治療にかかわらず一次エンドポイント発症率が高かった(2.32/100例・年 vs 1.57100例・年)。
    ・一次エンドポイント
    per-protocol, as-treated population during treatmentでの解析:rivaroxaban 15mg/日群2.32件/100例・年 vs warfarin群2.77件/100例・年:ハザード比0.84;95%信頼区間0.57~1.23。
    intention-to-treat解析の結果も違いはなかった(0.86;0.63~1.17)。
    ・安全性の主要エンドポイント
    大出血,臨床的に意義のある非大出血の複合エンドポイント:17.82件/100例・年 vs 18.28件/100例・年(p=0.76)。
    頭蓋内出血:0.71件/100例・年 vs 0.88件/100例・年(p=0.54)。
    致死的出血:0.28件/100例・年 vs 0.74件/100例・年(p=0.047):Eur Heart J. 2011; 32: 2387-94. PubMed

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収載年月2011.08
更新年月2017.06