循環器トライアルデータベース

ADVANCE-血圧コントロール試験
Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation

目的 高リスクの2型糖尿病患者において,血圧コントロール(ACE阻害薬perindopril-利尿薬indapamide)+血糖コントロール(スルホニル尿素[SU]薬gliclazide)による大血管および細小血管疾患への有効性を検討する。

一次エンドポイントは,大血管疾患(非致死的脳卒中,非致死的心筋梗塞[MI],心血管死)+細小血管疾患(腎症,糖尿病性網膜症の新規発症あるいは悪化)。
血圧コントロール(降圧)試験の結果。
コメント Lancet. 2007; 370: 829-40. へのコメント
本試験は糖尿病を有する症例に対して高血圧の合併の有無に関わらず,ACE阻害薬に加えて耐糖能への影響が懸念される利尿降圧薬を併用することの有用性をプラセボを対照として比較検討した試験ということで大いに注目されていた。ACE阻害薬perindoprilと利尿薬indapamideという組み合わせは,すでに PROGRESS試験で脳卒中既往のある高血圧症例での有効性が証明されているが,今回は登録時血圧で140/90mmHg未満が41%も含まれることや,47%がすでにperindoprilを服用している糖尿病症例が対象であり,両薬剤の併用のさらなる有用性を大血管障害と微小血管障害という見方で設定していることに特徴がある。結果は,micro+macroをあわせた合併症は実薬群で9%抑制でき,5年間に66人に両薬剤の併用を行うことで,1件のイベントを予防できるという結果(NNT=66)であった。この数字はこれまでであれば糖尿病の悪化をおそれて降圧利尿薬の併用をためらっていたことを考えると画期的なエビデンスであると思う。しかもその有効性は高血圧の有無に関わらず認められ,かつ糖尿病コントロールが不良(HbA1c 7.5%以上)の方がよりイベント予防効果が強いことを明らかにしている。
また本試験ではプラセボ群の追跡期間中の総死亡が8.5%というような高リスク症例を対象としているが,実薬群はその総死亡率を14%減少させ, NNTは79であったことも注目される。
冠動脈イベントは14%有意に減少させたのに比べて,脳卒中に対する予防効果が証明されず,PROGRESS試験からすると意外な結果であるが,その理由は不明である。
一方,注目すべきは腎臓イベントを21%減少(NNT=20)という驚異的な数字を示したことであり,とくに蛋白尿を強力に予防したことは注目すべきである。本試験は昨今のわが国の大規模臨床試験とは異なり,きちんとプラセボを対照とした二重盲検法で行われている点で価値があり,しかもperindoprilとindapamideの用量がわが国での常用量で行われていることで日本の医療でも大いに参考とすべき結果であるが,あえていうとPROGRESS試験の時と同じように,すでにperindoprilを用いてのrun-in期間でほぼ1割が何らかの理由で脱落しており,忍容性の良好な症例のみが試験を続行されている点をどのようにするかである。
本試験ではアジアからは中国からの参加者が非常に多かった。わが国が参加しなかった理由は推定ではあるが,両薬剤の販売会社が別々であることが大きなネックであったことや,PROGRESS試験の時のような強力な推進者がいなかったこと,そしておそらく一番の理由は,わが国では企業も医師もARBにあまりにも熱狂的であり,もはやACE阻害薬の治験を実施しようとする雰囲気ではないことなどが考えられる。
最近のBPLTTCによるメタ解析でも,ACE阻害薬では降圧を超えた心保護効果が認められるのに対してARBでは認められないという成績が発表されている。本試験のような健全なエビデンスを受けて欧米ではまだACE阻害薬の使用頻度は高い。ARBは決して『咳のないACE阻害薬』ではないという認識は必要であろう。
本試験のもう一つのアームである糖尿病コントロールに関する結果は今回は発表されなかったが,今後の血糖コントロールと大血管,微小血管合併症の結果が待たれるところである。(桑島
デザイン 無作為割付け,プラセボ対照,二重盲検,2×2 factorial,多施設(20か国*215施設),intention-to-treat解析。
* オーストララシア,アジア,ヨーロッパ,北アメリカ
期間 平均追跡期間は4.3年。2007年6月終了。
対象患者 11,140例。55歳以上,30歳以上で2型糖尿病の診断を受けたもの。ACE阻害薬適応例(perindopril 最大用量4mg/日以外のACE阻害薬を心不全など特別な治療目的以外で使用している場合を除く),血圧値は問わない。
次のうち1つ以上が該当するもの:主要心血管疾患(脳卒中,MI,一過性脳虚血発作による入院,不安定狭心症による入院,冠動脈血行再建術,末梢動脈血行再建術,血管疾患による切断)既往,あるいは次の心血管疾患の危険因子を1つ以上有するもの:細小血管疾患(マクロアルブミン尿症[蛋白尿]:尿アルブミン/クレアチニン比>300μg/mg,増殖性糖尿病性網膜症,網膜光凝固治療,黄班浮腫,糖尿病が原因と考えられる片眼失明)の既往;喫煙;総コレステロール(TC)>232.0mg/dL;HDL-C<38.7mg/dL;微量アルブミン尿(尿アルブミン/クレアチニン比 30~300μg/mg);2型糖尿病と診断されてから10年以上経過しているもの;65歳以上。
除外基準:試験薬あるいはHbA1c≦6.5%を目標とする治療の特別な適応例あるいは禁忌,長期インスリン治療適応症例など。
■患者背景:平均年齢66歳,女性43%,糖尿病と診断された平均年齢58歳,平均血圧145/81mmHg,<140/90mmHg 41%,高血圧治療歴(perindopril-indapamide群68%,プラセボ群69%)。既往:主要な大血管疾患32%,MI 12%,脳卒中9%,主要な細小血管疾患10%,マクロアルブミン尿4%,眼疾患7%。主要な危険因子:TC 201.1mg/dL,HDL-C 50.3mg/dL,尿アルブミン/クレアチニン比 15μg/mg,微量アルブミン尿26%,クレアチニン87μg/mg,HbA1c 7.5%,BMI 28kg/m²。
治療法 ACE阻害薬と利尿薬の合剤:perindopril 2.0mg-indapamide 0.625mg/日を6週間投与するrun-in期間後,perindopril-indapamide(実薬)群(5,569例):標準降圧治療にperindopril 2.0mg-indapamide 0.625mg/日で追加投与を開始し,3か月後に4.0mg-1.25mg/日に増量,プラセボ群(5,571例)にランダム化。
ランダム化時,試験期間中の薬物治療の併用,継続投与に関しては,試験責任医師の裁量とした。ただし,サイアザイド系利尿薬の投与は不可,perindopril以外のACE阻害投与例は投与を中止し,その代わりにオープンラベルでperindopril 2mgまたは4mg/日を投与することとした。実薬群でのperindopril最大推奨投与量は8mg/日。

血糖降下試験:PROBE。SU薬gliclazide MR群:30~120mg/日によるHbA1c≦6.5%を目標とする積極的血糖降下治療,対照群:ガイドラインに基づく標準的血糖コントロール。SU薬適応と判断された症例にはgliclazide以外のSU薬を投与:Diabet Med. 2005; 22: 882-8.
結果 治療状況の変化
[降圧薬]perindopril:ベースライン時・実薬群9%(ランダム化時47%),プラセボ群8%→終了時45%, 55%,その他のACE阻害薬:34%, 35%→両群とも5%,ARB:5%, 6%→ 10%, 13%,β遮断薬:24%, 25%→ 31%, 35%,Ca拮抗薬:30%, 32%→ 32%, 43%,サイアザイド系利尿薬:14%, 15%→ 3%, 5%,その他の利尿薬:11%, 10%→ 14%, 16%,全降圧薬:両群とも75%→ 74%, 83%。
[その他の薬剤]aspirin:両群とも44%→ 56%, 55%,スタチン系薬剤:28%, 29%→ 44%, 45%,その他の脂質治療薬:9%, 8%→ 8%, 7%。
試験終了時の遵守率は実薬群73%,プラセボ群74%。

降圧:実薬群ではプラセボ群と比べ収縮期血圧-5.6mmHg,拡張期血圧-2.2mmHg有意に降圧した(いずれもp<0.0001)。
一次エンドポイント:実薬群861例(15.5%) vs プラセボ群938例(16.8%);相対リスク低下(RRR)は9%(95%信頼区間0~17%, p=0.04)。プラセボ群と比べた実薬群の主要な大血管疾患のRRRは8%(-4~19%, p=0.16),主要な細小血管疾患は9%(-4~20%, p=0.16)。
心血管死:211例(3.8%) vs 257例(4.6%);RRR 18%(2~32%, p=0.03),全死亡:408例(7.3%) vs 471例(8.5%);RRR 14%(2~25%, p=0.03)。
冠動脈イベント:8.4% vs 9.6%;RRR 14%(2~24%, p=0.02)。
腎イベント:実薬群で有意に低下(RRR 21%;15~27%, p<0.0001)。腎症の新規発症あるいは悪化はボーダーラインながら有意に抑制された(3.3% vs 3.9%;RRR 18%[-1~32%, p=0.055])。微量アルブミン尿も実薬群で有意に抑制された(19.6% vs 23.6%;RRR 21%[14~27%, p<0.0001])。
実薬群の有効性はベースライン時の血圧,治療状況に関わりなくみられた。
★考察★2型糖尿病患者において,perindopril-indapamideの忍容性は良好で,死亡を含む主要な血管イベントを抑制した。信頼区間に開きがあるものの,79例を5年間perindopril-indapamideで治療することで死亡1例が予防できることが示唆される。
ClinicalTrials.gov No: NCT00145925
文献
  • [main]
  • ADVANCE collaborative group: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 829-40. PubMed
  • [substudy]
  • 4.4年の降圧治療終了から6年後-終了時の降圧差は消失,perindopril-indapamide群の死亡抑制効果は減弱するも有意(試験終了後の観察研究ADVANCE-ON)。
    試験終了から2年後に観察研究参加に同意した80%の施設で,2010年1月~’14年2月28日,長期の有効性,試験期間中にみられた両群間差が持続するかを検証した結果(8,494例・本試験4.4年+観察研究5.9年:全追跡期間9.9年[中央値]):本試験終了後は通常治療を再開。観察期間終了時の生存例7,279例中,観察を終了したのは5,131例(70%)。観察研究の初回外来は試験終了後3.5年で,降圧治療例は66%。観察研究の患者背景に本試験との違いはなかった。
    試験終了時にみられた降圧の有意な両群間差は6か月後には消失(perindopril-indapamide[実薬]群137/74mmHg,プラセボ群136/74mmHg)し,観察期間中も両群間差はなかった。観察終了時の降圧治療非実施例は約20%。
    観察期間中の全死亡は1,386例。全追跡期間でみても実薬群は有意に死亡を抑制したが(1,092例 vs 1,173例:ハザード比[HR]0.91;95%信頼区間0.84~0.99, p=0.03),本試験(HR 0.86;p=0.03)にくらべ抑制効果は弱まった。心血管死の結果も同様だった(全追跡期間:466例 vs 522例:0.88;0.77~0.99, p=0.04,本試験:HR 0.82, p=0.03)。観察期間中の主要大血管疾患は1,166例で,本試験同様,全追跡期間でも有意差は示されなかった(1,050例 vs 1,116例)。
    ClinicalTrials gov. No: NCT00949286:N Engl J Med. 2014; 371: 1392-406. PubMed
  • 2型糖尿病におけるSBPの受診毎変動と最大SBP-独立した大・細小血管合併症の危険因子。
    ランダム化後24か月間に主要大・細小血管イベントまたは死亡を認めなかった8,811例(平均年齢66歳,女性42%,アジア人37%)において,3,4,6か月後とその後6か月ごとの計6回測定した収縮期血圧(SBP)の変動(標準偏差[SD])および最大値と心血管イベントの関連性を評価した結果(24か月後からの追跡期間中央値2.4年):大血管イベント(心筋梗塞,脳卒中,心血管死)は407例,細小血管イベント(腎症または網膜症の新規発症または増悪)は476例。SBPの変動(SD)は,平均SBPとその他の交絡因子で調整後,大・細小血管イベントまたは全死亡と有意に関連した(すべて傾向p<0.05)。SDの最高十分位群は最低十分位群にくらべ大血管イベント(ハザード比1.54;95%信頼区間0.99~2.39),細小血管イベント(1.84;1.19~2.84),全死亡(2.08;1.30~3.31)のリスクが高かった。最大SBPの最高十分位群も最低十分位群にくらべリスクが高かった(それぞれ3.64;1.73~7.66, 2.18;1.04~4.58, 2.44;1.14~5.23):Circulation. 2013; 128: 1325-34. PubMed
  • 心血管リスクの予測能の高い血圧値は収縮期血圧と脈圧
    主要心血管イベント(CVD)1000例,主要冠イベント559例,心血管死468例。収縮期血圧(SBP),拡張期血圧(DBP),脈圧(PP),平均動脈圧(MAP)の年齢,性,ランダム化された治療による調整後の主要心血管イベントのハザード比はSBP:1.17, PP:1.20, MAP:1.12, DBP:1.04。主要CVD,冠イベントのReceiver Operating Characteristic(ROC)曲線下面積(AUC)はSBPとPPがMAP,PPよりやや大きかった:Hypertension. 2009; 54: 399-404. PubMed
  • 心房細動合併例(7.6%)は死亡,心血管リスクが増大。降圧(perindopril-indapamide)により死亡,CADが抑制される。
    ベースライン時に心房細動(AF)を合併していた例(847例:perindopril-indapamide群432例,プラセボ群415例)と非合併例を比較したところ,AFは全死亡が61%(p<0.0001),心血管死77%,脳梗塞78%,脳出血69%,心不全68%それぞれリスクが上昇した(全p<0.001)。perindopril-indapamide群はプラセボ群よりAF合併例を5.3/2.3mmHg降圧し,AF合併の有無を問わず全死亡,心血管死,主要冠動脈疾患(CAD)を同等に抑制したが,絶対ベネフィットはAF合併例の方が大きかった。脳血管疾患,心不全の有意な抑制は認められなかった。5年間の治療による1例の死亡を予防するNNTはAF合併例(非合併例)39例(84例),心血管死1例予防は42例(120例):Eur Heart J. 2009; 30: 1128-35. PubMed
  • 2型糖尿病患者において,<120/70mmHg症例でも降圧治療による腎イベント抑制効果が認められる。
    (腎イベントサブ解析)クレアチニン値が入手できたのは10,996例,尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)は10,640例,eGFR<60mL/分 /1.73m²は19%。試験期間中に微量アルブミン尿例,蛋白尿例の半数以上でアルブミン尿が緩解し,正常アルブミン尿への寛解率は実薬群の方が高かった(p=0.006)。さらに同群では最初の4か月にeGFRがプラセボ群より低下した(p<0.0001)。
    腎イベント(新規微量アルブミン尿,新規腎障害,クレアチニン値>200μmol/Lへの倍増,末期腎疾患)は実薬群22.3%,プラセボ群26.9%(ハザード比[HR]0.73:0.54~0.85, p<0.0001)で,実薬群の有効性は主に,アルブミン尿の進展(HR 0.78;0.72~0.84, p<0.0001)および新規微量アルブミン尿発症(HR 0.79;0.73~0.86, p<0.0001)抑制によるものであった。
    ベースライン時の血圧による層別解析(収縮期血圧:<120, 120~139mmHg, 140~159mmHg, ≧160mmHg,拡張期血圧:<70, 70~79, 80~89, ≧90mmHg)でも実薬群はプラセボ群に比べ抑制したが,<120mmHg群(中央値113mmHg)でさえも実薬群のHRは0.70(0.56~0.88, p for trend 0.75)で,これは試験開始時の尿中アルブミン値正常例,高値例を問わなかった。
    また到達血圧でみると,<110mmHg[中央値106mmHg]でも腎イベントリスク低下が認められた。
    サブグループ(年齢,性,腎機能,糖尿病罹病期間,ウエスト-ヒップ比,HbA1c,併用治療薬,喫煙など)でも実薬群の方が抑制し(p>0.1 for trend),オープンラベルでのperindopril投与による影響もなかった:J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 883-92. PubMed
  • 中間報告
    ベースライン時患者背景:平均年齢66歳,女性43%,糖尿病罹病期間8年(診断から>10年の症例36%),血管疾患既往:主要な大血管疾患32%,主要な細小血管疾患10%。
    危険因子:喫煙14%,TC 201.1mg/dL(>232.0mg/dLは24%),HDL-C 50.3mg/dL(<38.7mg/dLは20%),トリグリセライド177.0mg/dL,アルブミン/クレアチニン比14.2μg/mg(微量アルブミン尿:30~300μg/mgは24%),BMI 28kg/m²,ウエスト周囲99cm。
    血圧関連:血圧145/81mmHg(カナダ138/77mmHg~オランダ155/84mmHg),高血圧既往69%,降圧薬治療例75%:ACE阻害薬43%(うちperindopril投与例47%);AII受容体拮抗薬5%,β遮断薬24%,Ca拮抗薬31%,サイアザイド/サイアザイド系利尿薬14%,その他の利尿薬11%,その他の降圧薬12%。単剤治療例32%,2剤25%,3剤以上18%。
    aspirin,その他の抗血小板薬47%,脂質低下薬35%。
    血糖関連:ヘモグロビンA1c 7.5%(リトアニア6.6%~エストニア8.5%),食事療法のみ9%,経口血糖低下薬投与91%:SU薬71%(うちgliclazide投与例8%);metformin 61%;acarbose 9%。単剤治療例43%,2剤42%,3剤以上6%。
    国別特徴
    アジア(中国,インド,マレーシア,フィリピン)37%,女性は約半数(カナダ27%~エトアニア,フィリピン75%)。大血管および細小血管合併症の既往例はドイツ26%~リトアニア,マレーシア52%。喫煙率はポーランド(23%),オランダ(20%)が高い。BMIはアジアで低く(およそ25kg/m²),白人が多い国で高い(およそ30kg/m²)。
    薬物治療以外の血糖コントロール率はマレーシア(1%)~ドイツ(28%)。脂質低下薬の使用はエストニア,ロシアでは限られており,抗血小板治療はチェコ共和国(26%)~アイルランド,スロバキア(67%):Diabet Med. 2005; 22: 882-8. PubMed
  • 中間報告
    血圧コントロール試験:run-in期間の不忍容と思われる例は3.6%。血圧はベースライン時145/81→137/78mmHgと8/3mmHgの降圧。降圧に性差はみられず,降圧薬治療を受けていない例で降圧が大きかった。
    4年を超える追跡期間中のコンプライアンスは,血圧コントロール試験85%弱,血糖コントロール試験90%弱。大血管・小血管イベント率が2.5%と予想の3%より低かったため,追跡期間を血圧試験は1年延長し2007年半ばに終了,血糖試験は18か月延長し2007年末に終了予定。
    サブスタディ:心エコーサブスタディ(ニュージーランド,オーストラリア,イギリス,アイルランドの16施設),網膜症サブスタディ(15か国42施設),費用対効果(オーストラリア)およびQOL(全例)サブスタディ,遺伝子サブスタディ(心筋梗塞,脳卒中,腎症の遺伝子型の同定。全参加国の600症例と対照600例):J Hypertens. 2007; 25(suppl 1): S23-S30. PubMed

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EBM 「循環器トライアルデータベース®」
ライフサイエンス出版
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収載年月2007.08
更新年月2014.10