循環器トライアルデータベース

EARTH
EndothelinA Receptor Antagonist Trial in Heart Failure

目的 進行した慢性心不全患者において,標準治療に加え異なる用量のエンドセリンA受容体拮抗薬darusentanの経口投与が左室リモデリング,神経液性因子,症状に及ぼす長期的な効果を検討。
一次エンドポイントは24週後の左室収縮末期容積(LVESV)。
コメント エンドセリン受容体拮抗薬はARBに次ぐ慢性心不全治療薬として期待されていたが,本試験で左室リモデリングに対してdarusentan(ETA拮抗薬)が無効であることが明らかになった。darusentanはHEAT試験で血行動態改善にもあまり有効でないことが示されていたが,本試験でリモデリング改善作用も得られないことから,予後改善効果は期待できない。非選択性エンドセリン受容体拮抗薬であるbosentanも長期投与で改善効果がみられていない(ENABLE試験)ことから,エンドセリン受容体拮抗薬はその期待が裏切られている。(
デザイン 無作為割付け,プラセボ対照,二重盲検,多施設(6か国,74施設)。
期間 24週間。ランダム化は2000年3月~'01年4月。
対象患者 642例。NYHA心機能分類II~IV度の慢性心不全,ランダム化前6週以内のEF<35%,左室拡張末期径>3.0cm/体表面積m²。
除外基準:急性の非代償性心不全,弁膜症/先天性心疾患,肥大性閉塞性心筋症,心筋炎,甲状腺疾患,治療抵抗性の高血圧症,重度の徐脈,最近の急性冠症候群,重症腎/肝不全,植込みdevice/金属製異物などのMRI禁忌。
■患者背景:白人94%,男性82%,NYHA III度79%,虚血由来67%。
治療法 darusentan 10mg群(108例),25mg群(109例),50mg群(106例),100mg/日群(101例),300mg群(108例),プラセボ群(110例)にランダム化。
50mg/日以上の群では25mg/日から投与を開始し,2週ごとに漸増投与。漸増投与の基準は立位SBP>90mmHgで,低血圧の症状がないこととし,目標用量までの増量の後に慢性心不全の悪化や他の有害事象が生じた場合は一度減量を許可し,8~12週間で元の用量に増量することとした。ベースライン時に病歴の聴取,身体測定,12誘導心電図,NYHA心機能分類,QOL評価(Minnesota Living with Heart Failure質問票,health utility index),6分間歩行試験,神経液性因子(ノルエピネフリン,エピネフリン,エンドセリン-1,ビッグエンドセリン-1,ANP,BNP,アルドステロン)測定,心MRIを実施し,24週後に再評価した。神経液性因子の測定は16週後にも実施し,健康状態の全般的評価は7カテゴリーの標準化尺度を用い,12,24週後に患者自身による比較評価を実施した。
結果 24週後に心MRIを実施した485例(76%)において,ベースライン時からのLVESVの変化はdarusentanの各用量群でプラセボ群に対し有意差はなかった(プラセボ群との差は10mg群1.27mL[95%信頼区間(CI) -9.9~12.4];25mg群-1.84mL(-13.0~9.3);50mg群-5.68mL(-16.9~5.6);100mg群-4.05mL(-15.5~7.4);300mg群-4.34mL(-15.7~7.0)。
NYHA心機能分類の有意な変化はなく,治療群間差もなかった。全体的評価,死亡+入院+QOL変化のスコアに各用量群間に差はなかった。ノルエピネフリン,エピネフリン,アルドステロンの有意な変化はなかったが,エンドセリン-1は全群で用量依存的に上昇し(p=0.0028),ビッグエンドセリン-1は用量依存的に上昇(p=0.56),ANP,BNPは用量依存的に低下した(各p=0.12, p=0.58)。darusentanは高用量群で有害事象による脱落がやや多くみられたが(300mg群11%,プラセボ群2%),忍容性は良好であった。慢性心不全の悪化は71例(11.1%。10mg群11例,25mg群9例,50mg群14例,100mg群14例,300mg群14例,プラセボ群9例),死亡は30例(4.7%。各7,3,6,6,4,4例)であった。
★考察★ACE阻害薬,β遮断薬,アルドステロン拮抗薬を投与している慢性心不全患者において,darusentanによるエンドセリンAの遮断は心リモデリング,臨床症状,予後を改善せず,追加併用治療として有用であるとは思われない。
文献
  • [main]
  • Anand I et al on behalf of the EARTH investigators: Long-term effects of darusentan on left-ventricular remodelling and clinical outcomes in the endothelinA receptor antagonist trial in heart failure (EARTH); randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.2004; 36: 4347-54. PubMed

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収載年月2005.01