循環器トライアルデータベース

ACTION
A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine

目的 症候性安定狭心症患者において,長期作用型Ca拮抗薬nifedipineの転帰に及ぼす影響を検討する。
有効性の一次エンドポイントは心血管イベント回避生存率[全死亡,急性心筋梗塞(AMI),難治性狭心症,新規顕性心不全,障害を残す脳卒中,末梢血管血行再建術の初発までの時間]。
安全性の一次エンドポイントは全死亡,AMI,脳卒中。
コメント ニフェジピン徐放錠剤は,わが国では降圧薬としてはもちろん狭心症の治療薬としても広く用いられている。わが国では主にスパズムに関連した狭心症に用いられることが多いが,欧米では動脈硬化による狭心症に対しても広く用いられている。Ca拮抗薬はFurbergらが指摘したような心筋虚血に対する悪影響が懸念されていたが,すでにALLHAT試験やVALUE試験で完全に否定はされているものの,本試験であらためて安全性を確認したといえよう。しかし本試験で認められた有用性はもっぱら血圧が高めの群であり,血圧が正常未満の群でのイベント発症予防効果はみられなかったことから,Jカーブの存在を疑う専門家もいるかもしれない。
全体として一次エンドポイントにプラセボ群との間にHOPE試験やEUROPA試験ほどきれいに有意差がつかなかった最大の理由は,両群ともスタチン,β遮断薬,抗血小板薬など有効性が確立している薬剤が高率に使用されているために,心筋梗塞発症とそれによる死亡が非常に少なかったことにあろう。
しかし大きな収穫は,nifedipine群での心不全予防である。これは収縮期/拡張期血圧の降圧度が6/3mmHgと軽度ではあるものの,その程度の後負荷の減少でも心機能を改善し心不全を予防することに結びついたと考えられ,reasonableな結果といえよう。この点,血圧は高く,心筋梗塞も多いAII受容体拮抗薬(ARB)群で心不全予防効果がCa拮抗薬群よりも大きかったとするVALUE試験での後ろ向き補正解析の解釈とは信頼性の面で大きく異なる。また心不全の診断基準も長期化した入院に限るなどといった厳格な基準を設けたことからも診断に対する信頼性は高いといえよう。(桑島
デザイン 無作為割り付け,プラセボ対照,二重盲検,多施設(19か国291施設),intention-to-treat解析。
期間 追跡期間は4.5~6年(平均追跡期間は4.9年)。
対象患者 7665例。35歳以上;1か月以上安定している例で狭心症発作の治療薬が必要なもの;心筋梗塞(MI)既往;冠動脈造影所見で冠動脈疾患でMI既往のないもの;運動負荷試験で陽性あるいは冠動脈造影未体験およびMI既往がない灌流不全;EF≧40%。
除外基準:顕性心不全,3か月以内の主要な心血管イベント発症あるいはインターベンション施行例,不安定糖尿病,dihydropyridine系Ca拮抗薬に対し不忍容例,nifedipineの吸収を害する胃腸障害など。
■患者背景:平均年齢63.5歳,男性79%,白人98%。主な治療状況:抗狭心症治療例99%;β遮断薬(nifedipine群79%,プラセボ群80%),必要に応じるorganic 硝酸薬(56%,57%),常時のorganic 硝酸薬(38%,37%),その他の血管拡張薬(両群4%),脂質低下療法例68%,67%;スタチン(63%,62%),降圧療法例30%;ACE阻害薬(20%,21%),AII拮抗薬(両群2%),利尿薬(11%,12%),その他の心血管疾患治療例;aspirin(両群86%)。
治療法 現行の狭心症治療例をnifedipine群(3825例):30mg/日で投与を開始し不忍容でなければ6週間以内に60mg/日に増量,プラセボ群(3840例)にランダム化。Ca拮抗薬投与例は2週間のwashoutを必要とし,試験薬との併用はできない。次の薬剤は併用不可:上室性不整脈治療の場合を除く強心配糖体,その他の強心薬,amiodaroneあるいはsotalolを除くI群あるいはIII群不整脈薬,cimetidine,抗精神病薬および抗てんかん薬,rifampicin。脂質低下療法は継続あるいは現地のガイドラインに従い開始した。
結果 試験薬遵守率はnifedipine群79%,プラセボ群82%。投与量を半減した例はそれぞれ16%,6%。死亡あるいは試験終了の2日以上前の脱落例は1305例(34%),1179例(31%)で,うち有害事象によるものが389例,172例であった。
頻度の高かった有害事象は末梢浮腫(nifedipine群139例,プラセボ群20例),頭痛(43例,20例)。
nifedipine群はプラセボ群に比べ有意に降圧し,心拍数は1拍/分増加した(p<0.0001)。ベースライン時に52%存在した≧140/90mmHg例はnifedipine群35%,プラセボ群47%になった。
有効性の一次エンドポイント発生率は,nifedipine群4.60例/100人・年,プラセボ群4.75例/100人・年[ハザード比(HR)0.97(95%信頼区間0.88-1.07),p=0.54]。安全性の一次エンドポイントは3.08例/100人・年,プラセボ群3.05例/100人・年[HR1.01(0.90-1.14),p=0.86]。
死亡例はnifedipine群310例(1.64例/100人・年),プラセボ群291例(1.53例/100人・年)[HR 1.07(0.91-1.25),p=0.41]。死亡,心血管イベントあるいは施術は9.32例/100人・年 vs 10.50例/100人・年[HR 0.89(0.83-0.95),p=0.0012]。この違いは主にnifedipine群で末梢血管血行再建術は増加したものの,冠動脈造影およびインターベンションの施行の必要性が低下したことによるものであった。nifedipine群で顕性心不全の新規発症が有意に抑制された(p=0.015)。nifedipineはMIには影響を及ぼさなかった。
★結論★現行の狭心症治療にnifedipineを追加してもevent-free生存率への有効性は認められなかった。nifedipineは安全で冠動脈造影およびインターベンションの施行を抑制する。
文献
  • [main]
  • Poole-Wilson PA et al on behalf od ACTION study: Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial); randomised controlled trial. Lancet. 2004; 364: 849-57. PubMed
  • [substudy]
  • 高血圧併発群(3684例),正常血圧群(3977例):血圧は高血圧併発例151/85mmHgから6.6/3.5mmHgの降圧,正常血圧例122/74mmHgから3.9/2.4mmHgといずれもnifedipine群で有意に低下(p<0.001)。高血圧群のみでnifedipineにより全死亡+心筋梗塞(MI)+難治性狭心症+心不全+末梢血行再建術が13%有意に抑制された。nifedipineは両群で脳卒中,一過性脳虚血発作を30%,血管造影を高血圧併発群で16%,正常血圧群で21%低下。高血圧併発群で新規顕性心不全が38%,障害を伴う脳卒中が33%有意に抑制した。両群においてnifedipineの全死亡,心血管死,MIの抑制効果は認められず,末梢血管血行再建術の必要が増加した:J Hypertens. 2005; 23: 641-8. PubMed

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収載年月2004.09
更新年月2005.06