循環器トライアルデータベース

FIELD
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Study

目的 2型糖尿病患者において,高脂血症用薬fenofibrateの長期治療が心血管イベントに与える影響を検討。

一次エンドポイントは冠動脈(CHD)イベント(CHD死+非致死的心筋梗塞[MI])。
コメント Lancet. 2005; 366: 1849-61. へのコメント
フィブラート系薬剤を用いて2型糖尿病患者を対象としたもっとも大規模な予防試験であり,きわめて期待されていた試験である。一次エンドポイントの有効性が示されなかったため若干物足りなさを感ずるが,実際には各種イベントは有意に抑制されており,フィブラートの有効性を示した試験と評価される。一次エンドポイントに有意差が出なかった理由として,プラセボ群にスタチンが多用されていたことや一次エンドポイントに冠動脈死を加えていたことなどがあげられる。むしろ,懸念されていた副作用においてプラセボ群と有意差がなかったことは注目すべき点と思われる。また,対象とした患者背景を見ると必ずしも顕著な脂質異常が多いわけではなく,2型糖尿病であればこの種の治療が有効であることを証明したことになる。(寺本
デザイン 無作為割付け,プラセボ対照,二重盲検,多施設(オーストラリア,ニュージーランド,フィンランドの63施設),intention-to-treat解析。
期間 追跡期間は5年(中央値)。ランダム化期間は1998年2月~2000年11月。2005年1~5月終了。
対象患者 9795例。50~75歳;WHO基準により2型糖尿病と診断されたもの;総コレステロール(TC)116.0~251.4mg/dLおよびTC/HDL-C比4.0以上あるいはトリグリセライド88.6~443mg/dL;脂質改善治療の適応あるいは受けていないもの。
除外基準:腎機能障害(血中クレアチニン>130μmol/L[1.47mg/dL]);慢性肝疾患あるいは症候性胆嚢疾患;3か月以内の心血管イベント。
■患者背景:平均年齢62.2歳,男性63%,白人93%,心血管疾患(CVD)既往22%,脂質代謝異常(HDL-C;男性<39.8mg/dL,女性<49.9mg/dL,およびトリグリセライド>150.6mg/dL)38%。
治療法 16週のrun-in期間(食事改善4週,単盲検プラセボ6週,単盲検fenofibrate 6週)終了後,fenofibrate群(4895例):200mgカプセルを1日1回(朝食時),またはプラセボ群(4900例)にランダム化。
年齢,性別,MIの既往,脂質,尿中アルブミンなどの重要な予後因子により層別化。サブ解析はCVD既往の有無,性別,65歳未満/以上,メタボリックシンドロームの有無,総コレステロール(<174.0mg/dL, 174.0~212.7mg/dL, >212.7mg/dL), LDL-C(<116.0mg/dL, 116.0~135.3mg/dL, >135.3mg/dL)。
結果 試験薬投与の中止はfenofibrate群954例(20%)vs プラセボ群950例(19%)で5年間の平均脱落率は11% vs 10%。試験薬以外の脂質低下薬の投与はfenofibrate群に比べプラセボ群で有意に多く(8% vs 17%, 95%信頼区間[CI ]0.44~0.51, p<0.0001),このうちスタチンの使用は各94%, 93%であった。
一次エンドポイントはfenofibrate群256例(5.2%)vs プラセボ群288例(5.9%)で(ハザード比[HR]0.89, 95%CI 0.75~1.05, p=0.16),このうちCHD死は110例(2%)vs 93例(2%)と両群間に有意差がなく(HR 1.19, 95%CI 0.90~1.57, p=0.22),非致死的MIは158例(3%)vs 207例(4%)とfenofibrate群で有意に低下した(HR 0.76, 95%CI 0.62~0.94, p=0.010)。
二次エンドポイントである全CVDイベントは612例(13%)vs 683例(14%)とfenofibrate群で有意に低く(HR 0.89, 95%CI 0.80~0.99, p=0.035),血行再建術は290例(6%)vs 364例(7%):HR 0.79, 95%CI 0.68~0.93(p=0.003),全死亡は356例(7.3%)vs 323例(6.6%):HR 1.11, 95%CI 0.95~1.29(p=0.18)であった。
fenofibrate群ではアルブミン尿の進展(p=0.002),レーザー療法を要する網膜症(3.6% vs 5.2%, p=0.0003)が有意に少なかった。fenofibrate群では膵炎0.8%vs 0.5%(p=0.031),肺塞栓1.1% vs 0.7%(p=0.022)がわずかに多かったが,その他の重要な有害事象はなかった。
★考察★fenofibrateは一次エンドポイントである冠動脈イベントのリスクを有意に低下しなかったが,主に非致死的MIおよび血行再建術の抑制により全心血管イベントが減少した。プラセボ群において試験薬以外の脂質低下薬の投与率が高かったことから,fenofibrate治療の有効性がmaskされた可能性がある。
文献
  • [main]
  • Keech A et al for the FIELD study investiogators: Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1849-61. PubMed
  • [substudy]
  • fenofibrateと性差-fenofibrate群の脂質改善は女性のほうが大きかったが,心血管イベントに関して性差は認められず。
    ACCORD Lipid試験で,fenofibrate+simvastatinは男性には有効だが女性ではCVDリスクを高める可能性が示されたことを受け,FDAは2011年にfenofibrateの安全性警告を発表した。このリスクを検証するため,FIELDの主結果を性別に解析した結果(女性:3,657例[37.3%]・平均年齢61.8歳,男性:6,138例・62.5歳):ベースライン時に男女間差がみられた脂質値は,総コレステロール(TC:女性201.4,男性190.6mg/dL), LDL-C(120.6, 117.1mg/dL), HDL-C(46.8, 39.8mg/dL), non-HDL-C(155.0, 150.8mg/dL),アポリポ蛋白A-I(1.32, 1.18g/L),アポリポ蛋白B(apoB 0.99, 0.96g/L)。
    試験期間中のfenofibrate群での他の脂質低下治療(主にスタチン)の開始は女性のほうが有意に少なかった(16.3% vs 21%)。fenofibrate群では男女ともに上記脂質値とトリグリセライド値が有意に改善したが,プラセボ群と比較したTC, LDL-C, non-HDL-C, apoB の低下は,女性のほうが大きかった。
    fenofibrate群における調整後の総心血管イベント(心血管死,脳卒中,頸動脈・冠動脈血行再建術)低下は,女性30%(95%信頼区間8~46%, p=0.008),男性13%(-1~24%, p=0.07)で男女間差はみられなかった(p=0.17):Diabetologia 2014; 57: 2296-303. PubMed
  • 中等度の腎機能障害を合併した2型糖尿病患者におけるfenofibrateの心血管イベント抑制効果は腎機能正常例と同等で,有害事象も増加せず。
    fenofibrateが心血管・末期腎疾患イベントに及ぼす影響を評価した結果:全例をベースライン時のeGFR(mL/分/1.73m²)≧90(4,058例),60~89(5,218例),30~59(519例)の3群に層別。特に心血管リスクが高いとされている中等度の腎機能障害群(eGFR 30~59mL/分/1.73m²)は他の2群にくらべて高齢で,糖尿病罹病期間が長く,収縮期血圧が高かった(すべて傾向のp<0.001)。
    fenofibrate群ではプラセボ群にくらべ心血管イベント(心血管死,心筋梗塞,脳卒中,冠・頸動脈血行再建術)が有意に減少したが(ハザード比0.89;95%信頼区間0.80~0.99, p=0.035),この効果はeGFRレベルを問わず認められた(交互作用のp=0.22;eGFR 30~59mL/分/1.73m²群:0.68;0.47~0.97, p=0.035;≧90mL/分/1.73m²群:0.85;0.70~1.02, p=0.08)。末期腎疾患(血漿クレアチニン>4.52mg/dL,透析,腎移植,または腎臓死)の発生率は両群間で同等であり,eGFRレベルによる差はみられなかった(交互作用のp=0.75)。中等度の腎機能障害例において,fenofibrate投与による有害事象の増加は認められなかった:Diabetes Care. 2012; 35: 218-25. PubMed
  • fenofibrateは2型糖尿病患者におけるアルブミン尿の進展とGFRの低下を遅延する可能性が示される。
    FIELDの主結果およびACCORD試験においてfenofibrate群で血漿クレアチニンの増加が認められたことから,fenofibrateが腎機能に及ぼす影響を評価:試験終了時に新たに同意を取得したfenofibrate群327例,プラセボ群335例において,8週間のwashout後に血漿クレアチニンを測定(FIELD washout sub-study)。
    血漿クレアチニン値はランダム化前のfenofibrate run-in期間中に0.11mg/dL上昇したが(p<0.001),ランダム化後のプラセボ群では4ヵ月後にベースライン時のレベルまで低下し,その後0.019mg/dL/年で上昇した。一方,fenofibrate群ではプラセボ群よりも高値を維持したものの,長期の上昇はプラセボ群よりも緩徐で(年間:0.018 vs 0.021mg/dL, p=0.01),eGFRの低下も緩やかであった(年間:1.19 vs 2.03mL/min/1.73m², p<0.001)。
    washout後のベースラインからのeGFRの低下は,fenofibrate群(1.9mL/min/1.73m², p=0.065)のほうがプラセボ群(6.9mL/min/1.73m², p<0.001)よりも小さかった(群間差5.0mL/min/1.73m², p<0.001)。
    fenofibrate群ではアルブミン/クレアチニン比もプラセボ群に比して低下し(23.7% vs 11.5%, p<0.001:平均差13.9%;95%信頼区間9.2~18.3, p<0.001),アルブミン尿の進展は14%緩徐で,退縮は18%大きかった(p<0.001)。末期腎イベントの発生率は両群で同等であった(21例 vs 26例,p=0.48):Diabetologia. 2011; 54: 280-90. PubMed
  • 低リスクの2型糖尿病患者において,eGFRの低下,アルブミン尿は心血管イベント,死亡の独立した危険因子。
    eGFR(mL/分/1.73m²)≧90(4,058例),60~89(5,218例),30~59(519例)の3群に層別:低eGFR例(vs ≧90mL/分/1.73m²)は総心血管イベント(CVD)の危険因子である(60~89mL/分/1.73m2²の調整後ハザード比1.14;95%信頼区間1.01~1.29, 30~59:1.59;1.28~1.98)。
    アルブミン尿によりCVDのリスクは増大したが,微量アルブミン尿(≧90mL/分/1.73m²の場合でもハザード比1.25;1.01~1.54),マクロアルブミン尿(顕性蛋白尿)(1.19;0.76~1.85)も総CVDリスクが上昇した(いずれも傾向のp=0.001)。
    eGFRの低下,アルブミン尿はCVDの有意な独立予測因子ながら,その他の危険因子を考慮した場合,そのリスク寄与度は小さくなり,eGFRの影響の77%,アルブミン/クレアチニン比の81%は,特に低HDL-C,高収縮期血圧の影響による。それでも,その他の多くの因子に関連するeGFR,アルブミン尿はCVDの優れたサロゲートマーカーである:Diabetologia. 2011; 54: 32-43. PubMed
  • fenofibrateにより下肢切断リスクが抑制される(三次エンドポイント)。
    1回以上の非外傷性の糖尿病性下肢切断の初発は115患者で,プラセボ群に比べfenofibrate群で有意に低下した:fenofibrate群45例 vs プラセボ群70例:ハザード比0.64;95%信頼区間0.44~0.94(p=0.02)。大切断(足首関節から上)は両群間差はなかった:24例 vs 26例:0.93;0.53~1.62(p=0.79)が,大血管疾患を合併していない小切断(足首関節から下)はfenofibrate群の方が少なかった:18例 vs 34例:0.53;0.30~0.94(p=0.027)。
    切断例は,その他の心血管イベント発症例,非発症例に比べ,男性が多く,微量アルブミン尿および顕性アルブミン尿が多く,血糖値が高かった。平均脂質値の差は7.7mg/dLと小さかった。また心血管疾患・細小血管疾患・非外傷性切断あるいは皮膚潰瘍既往,喫煙例が多く,糖尿病罹病期間が有意に長かった:Lancet. 2009; 373: 1780-8. PubMed
  • fenofibrateによる抗動脈硬化は認められず。
    Helsinkiコホート(170例)の結果
    頸動脈内膜-中膜肥厚,augmentation index(AI)は試験期間中両群同様に増加し,CRP,インターロイキン-6,分泌型フォスフォリパーゼA2(Phospholipase A2;PLA2),E-selectin,血清アミロイドA蛋白 (SAA),細胞間接着分子VCAM-1およびICAM-1は両群とも変化はみられなかった:J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 2190-7. PubMed
  • 糖尿病性網膜症サブ解析(1012例:fenofibrate群512例,プラセボ群500例):一次エンドポイントであるETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)病期分類による網膜症の2段階進展においては両群間差なし(9.6% vs 12.3%, p=0.19)。ただし,網膜症既往例ではfenofibrate群で有意に抑制(3.1% vs 14.6%, p=0.004)。
    fenofibrate群で初回レーザー治療(網膜光凝固)の必要な全網膜症が有意に低下(3.4% vs 4.9%,ハザード比0.69;95%信頼区間0.56~0.84, p=0.0002)。網膜症の2段階進展,黄斑浮腫,レーザー治療も同群で有意に低下:Lancet. 2007; 370: 1687-97. PubMed

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収載年月1999.09
更新年月2014.10