ACC2014 [ Joint ACC/ JAMA Late-Breaking Clinical Trials｜LAPLACE-2 ] 循環器トライアルデータベース

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高コレステロール血症

evolocumab群 vs
ezetimibe群 vs
プラセボ（スタチンのみ）群

12週後のLDL-C

：
evolocumab群＞ezetimibe，プラセボ群*

LAPLACE-2　

NCT01763866

LDL-C Assessment w/ PCSK9 MonoclonaL Antibody Inhibition Combined With Statin ThErapy-2

高コレステロール血症患者において，抗PCSK9完全ヒト化モノクローナル抗体^*エボロクマブ（evolocumab）140mg 1回/2週間または420mg 1回/月皮下投与のスタチンへの追加は，いずれの投与法も10・12週目の平均LDL-Cを有意に低下。またatorvastatinへの上乗せ効果はezetimibeより有意に大きかった。
^*PCSK9はセリンプロテアーゼの一種で，肝臓で合成され血中に分泌される蛋白である。LDL受容体に結合し，LDL受容体の分解を促進する蛋白として知られており，PCSK9の機能獲得型変異をもった先天性疾患がまさに家族性高コレステロール血症と表現型が同一であることから発見された。evolocumabはこの蛋白に対するモノクローナル抗体製剤で，第II相試験においてLDL-Cの有意な低下と良好な安全性が示されている。

背景・目的	：	スタチンは動脈硬化性心血管疾患のリスク低下に有効だが，中-高強度のスタチン治療を受けている患者の多くは，別のLDL-C低下薬を併用しなければ目標LDL-C値を達成できない。高コレステロール血症患者において，LDL-C低下効果を有する新規抗PCSK9完全ヒト化モノクローナル抗体エボロクマブ（evolocumab）皮下投与のスタチンへの上乗せ効果および安全性を，プラセボならびにezetimibe（atorvastatinへの上乗せのみ）と比較する（第III相試験）。［一次エンドポイント］LDL-C（10週目と12週目の平均値）のベースラインからの低下度。
コメント	：	本試験はGAUSS-2と同様に，PCSK9に対するモノクロナール抗体を用いた臨床試験である。スタチン全盛の時代に，新たな治療薬であり，かつスタチンの弱点（スタチン治療によりPCSK9の合成が高まり，LDL受容体の分解を促進するためにスタチンの効果を減弱する）を補強するという意味で，スタチンとの併用でさらなるLDL-Cの低下を期待できる。lower the betterが正しいかという論議は別として，その方法が手に入るという利点は大きい。スタチンに忍容性のない患者を対象としたGAUSS-2では，LDL-C低下療法としては極めて有用な方法となる可能性が示された。一方で，本試験で示されたLDL-Cは25mg/dLくらいにまで低下するようである。これが，安全でさらなる心血管病予防につながるのか検討する大規模臨床試験が始まっているが，その結果を待ちたい（寺本民生）。
デザイン	：	ランダム化，二重盲検，多施設。
対　象	：	1,896例。高コレステロール血症患者（登録時のLDL-C：スタチン非投与下で≧150mg/dL，低-中強度のスタチン治療下で≧100mg/dL，または高強度のスタチン治療下≧80mg/dL）。 ■患者背景：年齢（evolocumab投与例60歳, ezetimibe投与例61歳, プラセボ投与例60歳），女性（44%, 49%, 48%），冠動脈疾患（24%, 17%, 22%），末梢動脈疾患/脳血管疾患（11%, 9%, 10%），糖尿病（16%, 20%, 13%），LDL-C（110, 109, 108mg/dL），トリグリセライド（137, 136, 129mg/dL），HDL-C（53, 52, 55mg/dL），アポリポ蛋白B （ApoB）（90, 90, 88g/L），リポ蛋白(a)（Lp(a)）（91, 92, 86mg/dL），PCSK9（355, 351, 353ng/mL）。
期　間	：	追跡期間は12週。
治　療	：	evolocumab投与例（1,117例），ezetimibe投与例（221例），プラセボ投与例（558例）。 6週間のプラセボrun-in後，スタチン5群にランダム化（スタチン高強度：atorvastatin 80mg/日，rosuvastatin 40mg/日；スタチン中強度：atorvastatin 10mg/日，rosuvastatin 5mg/日，simvastatin 40mg/日）。4週間観察後，各スタチン群への上乗せ治療として，rosuvastatin，simvastatinには以下の4処方のいずれか，atorvastatinにはさらにezetimibeも含めた6処方のいずれかを追加し，計24群にランダム化。［rosuvastatin 40mg/日・5mg/日，またはsimvastatin 40mg/日］　＋evolocumab 140mg 1回/2週間（Q2W）皮下投与　＋evolocumab 420mg 1回/月（QM）皮下投与　＋プラセボQ2W皮下投与　＋プラセボQM皮下投与［atorvastatin 80mg/日・10mg/日］　＋evolocumab 140mg Q2W皮下投与＋プラセボ1回/日（QD）経口投与　＋evolocumab 420mg QM皮下投与＋プラセボQD経口投与　＋プラセボQ2W皮下投与＋ezetimibe 10mg QD経口投与　＋プラセボQM皮下投与＋ezetimibe 10mg QD経口投与　＋プラセボQ2W皮下投与＋プラセボQD経口投与　＋プラセボQM皮下投与＋プラセボQD経口投与
結　果	：	［一次エンドポイント］プラセボと比較したLDL-Cの低下は，evolocumab Q2M群－66-－75%，evolocumab QM群－63-－75%と，用法・用量やスタチンの強度を問わず有意に大きく（すべてP＜0.001），atorvastatinへの上乗せではezetimibe（－19-－32%）よりも有意に大きかった（すべてP＜0.001）。［二次エンドポイント］・10週目と12週目の平均LDL-C＜70mg/dL達成率は，スタチン高強度でevolocumab Q2W群94%，evolocumab QM群93-95%，スタチン中強度でevolocumab Q2W群88-94%，evolocumab QM群86-90%で，いずれもezetimibe群やプラセボ群に比して高かった。・non-HDL-Cのベースラインからの低下度（10週目と12週目の平均）：evolocumab Q2W群（－58-－65% vs プラセボ），evolocumab QM群ともに，プラセボ群，およびezetimibe群に比して有意に低下（すべてP＜0.05）。・ApoBのベースラインからの低下度（10週目と12週目の平均）：evolocumab Q2W群（－51-－59% vs プラセボ），evolocumab QM群ともに，プラセボ群，およびezetimibe群に比して有意に低下（すべてP＜0.05）。・Lp(a)のベースラインからの低下度（10週目と12週目の平均）：evolocumab Q2W群（－21-－36% vs プラセボ），evolocumab QM群ともに，プラセボ群，およびezetimibe群に比して有意に低下（P＜0.05）。［安全性］安全性や忍容性に群間差はみられなかった（治療関連の有害事象：evolocumab群36%，ezetimibe群40%，プラセボ群39%［もっとも多かったのは背部痛：2%，3%，2%］，重篤な有害事象：2%，1%，2%，死亡：0%，0%，0.2%）。肝機能障害や神経認知障害，筋障害の頻度は低かった。

presenter: Jennifer G. Robinson, MD ( University of Iowa, USA )

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