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PRONOMOS Prophylaxis in Nonmajor Orthopaedic Surgery
結論 下肢の整形外科非大手術後の可動制限期間における静脈血栓塞栓症(VTE)予防について,rivaroxabanはenoxaparinにくらべ有効であった。
コメント 整形外科非大手術における静脈血栓塞栓症に対し,ルーチンの薬物予防が必要かどうかについては明らかではない。しかし,今回の研究結果により,1日10mgの低用量リバーロキサバンが低分子ヘパリンに比較して,出血性合併症を増やすことなく,より高い静脈血栓塞栓発生予防効果があることが示されたことは意義深い。整形外科非大手術といえども,高度肥満や長期安静を要する付加的リスクを有し,静脈血栓塞栓の発症が危惧されるような例に対して,安全かつ有効な予防薬になりうると考えられる。(山田典一

目的 一時的に運動が制限される下肢の整形外科非大手術は,患者をVTEリスクにさらすことになる。本試験では,これらの患者におけるVTE予防について,rivaroxabanをenoxaparinと比較した。有効性主要評価項目:治療期間の主要VTE。安全性主要評価項目:大出血(致死的,危機的,臨床的に明らかな出血またはインターベンションを要する外科部位の出血),臨床的に関連する非大出血,明らかな血小板減少症,全死亡。
デザイン ランダム化,二重盲検,非劣性試験。NCT02401594。
セッティング 多施設(200施設),10ヵ国。
期間 ランダム化期間は2015年12月8日~2018年4月11日。
対象患者 3,604例。下肢の整形外科非大手術*施行のため入院し,VTE予防療法を2週間以上(患者のVTEリスクにより術者が決定)受けた患者。
*:アキレス腱修復,膝手術(単顆人工膝関節手術を含む),脛骨プラトー/大腿骨を含む手術(大腿骨頭/骨頸部骨折は除外),脛骨/足首骨折/脛骨骨切り術,脛骨粗面転位術,膝/足首/後足の関節固定術,可動制限または部分荷重が予定される膝靱帯修復,足首靱帯修復,2週間以上の血栓塞栓症予防を必要とする待機的下肢整形手術。
【除外基準】-
【患者背景】年齢中央値はrivaroxaban群41歳,enoxaparin群41歳。各群の男性66.0%,64.0%。BMI中央値26.3kg/m2,26.3 kg/m2。糖尿病4.4%,3.5%。冠動脈疾患2.9%,2.7%。VTE既往1.1%,0.8%。予定治療期間:2週~1ヵ月59.8%,59.6%,1ヵ月超~2ヵ月37.4%,37.5%,2ヵ月超2.8%,2.8%。
治療法 ランダム化前の治療として,手術前最長48時間(最大1回用量を24時間ごと)の低分子ヘパリン投与を許可した。
手術10時間後までに,施設ならびに予定治療期間(2週~1ヵ月,1ヵ月超~2ヵ月,2ヵ月超)により層別後,以下の2群にランダム化を行った。予定治療期間は医学的判断にもとづき,可動制限(ギプス,免荷推奨,部分荷重)の予定期間にあわせた。
rivaroxaban群:1,809例。10mg経口+enoxaparinプラセボ。
enoxaparin群:1,795例。40mg皮下注+rivaroxabanプラセボ。
試験薬およびプラセボは24時間(±2時間)ごとに1回投与した。止血達成後,22時までに投与可能かつ低分子ヘパリンの術前投与から24時間以上経過している場合,手術の6~10時間後に初回投与を行った。22時までに投与できない場合,術後用量の低分子ヘパリンを1回投与することを許可し,試験薬の初回投与は翌日に延期した。可動制限期間終了時,対象患者全員にsystematic compression ultrasonographyを行った。
追跡完了率 主要評価項目が評価できなかったのは303例(8.4%)。
結果

●評価項目
予定登録患者数は4,400例であったが,登録の遅れにより, 2018年4月に登録を終了した。
有効性主要評価項目はrivaroxaban群4/1,661例(0.2%)のほうが,enoxaparin群18/1,640例(1.1%)より抑制された(RR 0.25,95%CI 0.09-0.75,非劣性p<0.001,優越性p=0.01)。
出血発症率は両群間で同程度であった。
大出血または臨床的に関連する非大出血:rivaroxaban群19例(1.1%),enoxaparin群18例(1.0%),RR 1.04,95%CI 0.55-2.00,p=0.89。
大出血:10例(0.6%),12例(0.7%),RR 0.81,95%CI 0.35-1.88,p=0.62。

●有害事象

文献: Samama CM, et al.; PRONOMOS Investigators. Rivaroxaban or Enoxaparin in Nonmajor Orthopedic Surgery. N Engl J Med 2020; 382: 1916-25. pubmed
関連トライアル ADOPT, ADVANCE, ADVANCE-2, AMPLIFY, APEX, Caravaggio, CASSINI, CATCH, Coleman CI et al, dabigatran,rivaroxaban,apixabanによる関節置換術後の血栓予防, EINSTEIN CHOICE, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, EPCAT II, Hokusai-VTE, MAGELLAN, ODIXa-KNEE, RE-NOVATE, RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, SAVE-KNEE, SAVE-HIP1, SAVE-HIP2, XALIA
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