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メタ解析
DOAC服用患者に対する血栓溶解療法の安全性
Safety of Intravenous Thrombolysis Among Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-Analysis

結論 血栓溶解療法施行脳梗塞患者において,直接作用型経口抗凝固薬(DOAC)の事前服用は症候性脳内出血リスクを上昇させなかった。
コメント DOAC内服中の急性脳梗塞症例へのDOAC内服48時間以内の静注血栓溶解療法において,症候性頭蓋内出血のリスクが上昇しないことがメタ解析で示された。とはいうものの,DOACは内服4時間までに血中濃度がピークに達すること,半減期が半日程度であることを勘案すると,静注血栓溶解(rt-PA)療法適正治療指針(第三版)に沿って,PT-INR>1.7やAPTT>前値の1.5倍とともに内服4時間までは禁忌と考え,4~12時間までは静注血栓溶解療法の可否を慎重に判断するべきであろう。(矢坂正弘

目的 DOAC服用中の脳梗塞患者に対する血栓溶解療法について,安全性に関するデータは十分ではない。そこで,(1)事前に抗凝固療法をうけていない脳卒中患者,(2)国際標準比(INR)<1.7のwarfarin服用例について,症候性脳内出血発症率を比較するメタ解析を行った。さらに,(1)DOAC投与から血栓溶解療法開始までの時間(48時間以内vs.服用時間不明),(2)症候性脳内出血の評価基準(NINDS定義 vs. ECASS定義)についてのサブグループ解析も行った。
方法 PubMed, EMBASE, Scopus, Cochrane Library, International Clinical Trials Registry Platform, ClinicalTrials.Govにて,日付,言語,出版形態の種類や状態の制限を設けず検索。ただし,対象患者数が3例未満の研究は除外した。
対象 6件の研究(Suzuki K, et al. PMID: 28716241を含む)。
脳梗塞患者52,823例(DOAC 366例,warfarin 2,133例,抗凝固薬の事前投与なし50,324例)。
主な結果 ・DOACを服用してから48時間以内に血栓溶解療法をうけた患者における,症候性脳内出血リスク
warfarin投与例との比較,抗凝固療法なし例との比較とも,追加的リスクはみられなかった。いずれも不均一性は認めなかった(I2=0%)。
[warfarin投与例(INR<1.7)との比較]
NINDS定義:OR 0.55,95%CI 0.19-1.59。
ECASS-II定義:OR 0.77,95%CI 0.28-2.16。
[抗凝固薬事前服用のない症例との比較]
NINDS定義:OR 1.23,95%CI 0.46-3.31。
ECASS-II定義:OR 0.87,95%CI 0.32-2.41。

・最終服用からの時間制限を設けない場合の解析
DOAC服用例における追加的リスクはみられなかった。いずれも不均一性は認めなかった(I2=0%)。
[warfarin投与例(INR<1.7)との比較]
NINDS定義:OR 0.85,95%CI 0.49-1.45。
ECASS-II定義:OR 1.11,95%CI 0.67-1.85。
[抗凝固薬事前服用のない例との比較]
NINDS定義:OR 1.17,95%CI 0.43-3.15。
ECASS-II定義:OR 0.87,95%CI 0.33-2.41。

・idarucizumab投与によるリスク
血栓溶解療法施行前の中和剤投与の有無について判明した123例について,idarucizumab投与によるリスク上昇は認められなかった。
出血性変化:OR 1.48,95%CI 0.50-4.38。
症候性出血性変化:OR 0.47,95%CI 0.09-2.55。
早期死亡:OR 0.60,95%CI 0.11-3.43。
文献: Shahjouei S, et al. Safety of Intravenous Thrombolysis Among Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke 2019; : STROKEAHA119026426. pubmed
関連トライアル Cronin CA et al, Goyal N et al, GWTG-Stroke NOAC before stroke, Law SWY et al, Lopes RD et al, NOACのwarfarinに比較しての死亡率抑制効果, NOAC服用中の虚血性脳卒中に対する静注tPA, NVAF患者における周術期転帰:DOACとwarfarinの比較, REAFFIRM, SAMURAI-NVAF two-year outcomes, SITS-ISTR antiplatelet therapy, Tsivgoulis G et al, 高齢者におけるDOACの有効性および有害性, 白質病変が血栓溶解療法静注後の頭蓋内出血・転帰におよぼす影響
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