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ENTRUST-AF PCI Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation
結論 経皮的冠動脈インターベンション(PCI)をうけた心房細動(AF)患者の出血イベントにおいて,edoxabanをベースとしたレジメンはビタミンK拮抗薬(VKA)をベースとしたレジメンに対し,非劣性を示した。虚血イベントには有意差はなかった。
コメント 心房細動の脳卒中予防試験に成功したNOACsは各種適応拡大試験を施行した。冠動脈疾患を合併した心房細動の血栓イベント予防効果の有無を検証する試験も,各メーカーが工夫したランダム化比較試験が施行された。エドキサバンの試験の公開は遅れていたが,今回Lancetに発表され,他のNOACsに追いついた。試験はエドキサバンとワルファリンなどのVKAの比較試験であった。
 心房細動の脳卒中予防試験では,VKAに対するエドキサバンの安全性が示されている。すでに認可承認され,一定の市場も確保したのちには,エドキサバンが安全性において負ける可能性のある試験への投資はできない。エドキサバン群ではエドキサバン・P2Y12阻害薬であるのに対して,VKA群はPT-INRの標的を2~3に設定するのみでは不安であったのであろう。アスピリンの使用がVKA群のみにてencourageされている。INRが3以上の症例も多い。日本の医師は抗血小板薬使用時にはINRを低めにコントロールしていると思う。本研究成果はLancetに公開された。しかし,日常診療へのインパクトは大きくない。ランダム化比較試験は均質な症例群の標準治療の転換に有用であった。しかし,複雑性を有する症例群では有用性は高くない。個別最適化治療の論理が必要な時代となった。(後藤信哉

目的 edoxabanは,脳卒中/全身性塞栓症予防についてはVKAと同等の有効性が示されているが,PCI施行例に対するP2Y12阻害薬併用の有効性については,これまで検討されていない。本試験は,PCIが成功したAF患者において,edoxabanをベースとした抗血栓療法の有効性および安全性を,VKAをベースとしたそれと比較した。主要評価項目:12ヵ月以内の大出血または臨床的に意義のある非大出血の複合(ISTH出血基準)。有効性主要評価項目:心血管死+脳卒中+全身性塞栓症+心筋梗塞+ステント血栓症(ステント血栓症[ARC基準]definite)の複合。
デザイン PROBE,phase 3b試験。NCT02866175。
セッティング 多施設(186施設),18ヵ国。
期間 登録期間は2017年2月24日~2018年5月7日。
対象患者 1,506例。経口抗凝固薬を必要とするAF患者で,≧18歳,安定冠動脈疾患または急性冠症候群のためにPCIをうけ,成功した症例。治療可能な疾患の続発性ではない非弁膜症性AFは対象に含めた。
【除外基準】機械弁,中等度~重度の僧帽弁狭窄,末期の腎臓病,その他の主要な合併症など。
【患者背景】年齢中央値はedoxaban群69歳,VKA群70歳。各群の女性26%,25%。体重中央値80kg,83kg。AFの病型:発作性54%,47%,持続性19%,19%,永続性28%,33%。PCIの適応:急性冠症候群52%,52%,安定冠動脈疾患48%,48%。VKA群における3剤併用期間中央値66日,TTR中央値63.1%。
治療法 地域,PCIの適応疾患,edoxabanの用量調整の必要性により層別化後,動脈シース抜去の4時間後からPCI成功の5日後までに,以下の2群にランダム化。
edoxaban群:751例。edoxaban 60mg+clopidogrel 75mg各1日1回を12ヵ月投与。ランダム化時または試験中に以下の条件(クレアチニンクリアランス15~50mL/分,体重≦60kg,強力なP糖蛋白阻害薬併用)に合致した場合は30mg 1日1回投与とした。
VKA群:755例。VKA(INR 2.0~3.0)+clopidogrel 75mg 各1日1回を12ヵ月投与。担当医の裁量により,aspirin 100mg 1日1回(1~12ヵ月)も併用。
両群とも,担当医の裁量によりclopidogrelの代わりにprasugrel(5または10mg 1日1回)またはticagrelor(90mg 1日2回)も用いた。
追跡完了率 追跡不能はedoxaban群2例。
結果

●評価項目
主要評価項目はedoxaban群128例(17%,20.7%/年),VKA群152例(20%,25.6%/年)に発生し,非劣性が示された(HR 0.83,95%CI 0.65-1.05,非劣性p=0.0010,非劣性マージン1.20)。優越性は認められなかった(p=0.1154)。
致死性出血はedoxaban群1例(<1%),VKA群7例(1%),頭蓋内出血はそれぞれ4例(1%),9例(1%)。
有効性主要評価項目はedoxaban群49例(7%,7.3%/年),VKA群46例(6%,6.9%/年)に発生した(HR 1.06,95%CI 0.71-1.69)。

●有害事象

文献: Vranckx P, et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet 2019; 394: 1335-1343. pubmed
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