COMPASS_抗血栓療法トライアルデータベース

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COMPASS	Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies

●結論	安定アテローム動脈硬化性血管疾患患者において，rivaroxaban＋aspirin併用はaspirin単独にくらべ，主要心血管イベント（MACE）の発現を有意に抑制した。大出血はrivaroxaban併用により増加したが，致死的出血や頭蓋内出血には差がなく，ベネフィットとリスクを総合的に評価した臨床的有用性は有意に改善した。rivaroxaban単独はaspirin単独にくらべ，MACEを抑制したものの有意ではなく，大出血は増加した。
●コメント	「動脈系の血栓性疾患の予防治療には抗血小板薬」，「血流うっ滞部位の血栓予防，治療には抗凝固薬」とは単純化したマーケットコンセプトである。動脈，静脈にかかわらず血栓形成の初期段階には血小板が，血栓の成長には凝固系が必須の役割を演じ，体内の血栓はすべて血小板とフィブリンの混合血栓である。　選択的トロンビン阻害薬，Xa阻害薬の経口剤開発時には，薬剤の適応症として「心房細動の脳卒中」，「静脈血栓塞栓症」を開発企業は選択した。これらの薬剤は「血流うっ滞部位の血栓予防，治療」に有効とのイメージが作られた。古典的な抗凝固薬であるワルファリンの心筋梗塞発症予防効果が臨床試験にて明確に示されているように，選択的トロンビン阻害薬，Xa阻害薬も動脈血栓性疾患の予防，治療に有用と考えられた。「心房細動の脳卒中」の市場が当初予測よりも大きかったので，「心房細動」のマーケットを維持しながら，動脈血栓予防への適応拡大を目指すか否かの戦略は開発企業ごとに異なった。　リバーロキサバンは「心房細動の脳卒中」予防に対する開発試験ではリスクの高い症例を対象としたことから，結果的に脳卒中二次予防例が多くを占めた。一方，開発の早期から急性冠症候群を対象として，心房細動の脳卒中予防に使用する用量の12％の2.5 mgを1日2回の血栓イベント低減効果を確認していた。当初から20 mg/日は心房細動の脳卒中予防のための静脈用量，2.5 mg 1日2回は動脈用量と開発コンセプトを分けていた。急性冠症候群ではアスピリンとP2 Y₁₂ ADP受容体阻害薬が併用される。抗血小板併用療法に極微量のリバーロキサバンを併用すると，血栓イベント低減効果に相応して重篤な出血イベントが増加した。血栓イベント低減効果は確認されていたが，出血イベント増加とのバランスの評価は地域により異なり、本適応については欧州など一部の地域でのみ承認されている。心筋梗塞後時間が経過してアスピリン単剤となれば，極微量リバーロキサバンによる血栓，出血バランスは改善される可能性がある。そこで，心筋梗塞後および末梢血管疾患の症例を対象として，1) 標準治療としてのアスピリン，2) アスピリンプラス極微量のリバーロキサバン，3) 微量リバーロキサバンの3群の比較試験がCOMPASS試験として施行された。本試験はCAPRIE試験により，アスピリンに対するクロピドグレルの優越性を示したatherothrombosis（動脈硬化・血栓性疾患）のうち，出血イベントの高い脳卒中以外の疾病において極微量リバーロキサバンの適応拡大を目指す画期的試験であった。　中間解析において，極微量のリバーロキサバンとアスピリン併用群の血栓イベント発症率が標準治療のアスピリン単剤群よりも低かったので，DSMBは極微量のリバーロキサバンとアスピリン併用群を早期に中止した。仮説の完全な検証との意味では，中止を避けて最後まで試験を継続すべきであったとの意見もあろう。しかし，極微量のリバーロキサバンと抗血小板併用療法の有効性はすでにATLAS ACS 2-TIMI 51試験において確認されている。COMPASSにて，新たに27,395例もの大規模研究にて有効性を示せば，動脈血栓疾患にも極微量リバーロキサバンが有効であることに疑いの余地は少ない。試験継続に要する莫大な費用は薬剤のコストとなって患者負担になって戻ってくる。統計学的な仮説検証ができた時点で中止した判断は誤っていない。　抗凝固薬も，抗血小板薬も血栓イベント効果を予防して出血イベントを増加させる効果は同じである。本試験の結果を受け入れることは，リバーロキサバンの出血イベントには用量依存性があることを受け入れることを意味する。心房細動の脳卒中予防では，欧米世界では20 mg，日本では15 mgを標準とした。日本人でも体重60 kgのヒトと40 kgのヒトでは15 mgの意味が異なる。One dose fit allの世界は終わった。一般的に血管イベントの既往のない心房細動症例よりも心筋梗塞後，末梢血管疾患の血栓イベントリスクは高い。リバーロキサバンの必要性も一般的な心房細動よりも心筋梗塞後，末梢血管疾患において高い。本試験は1996年にLancetに出版されたCAPRIE試験以来，動脈硬化・血栓性疾患の標準治療の転換に大きなインパクトを持つ試験となった。（後藤信哉）

●結論

安定アテローム動脈硬化性血管疾患患者において，rivaroxaban＋aspirin併用はaspirin単独にくらべ，主要心血管イベント（MACE）の発現を有意に抑制した。大出血はrivaroxaban併用により増加したが，致死的出血や頭蓋内出血には差がなく，ベネフィットとリスクを総合的に評価した臨床的有用性は有意に改善した。rivaroxaban単独はaspirin単独にくらべ，MACEを抑制したものの有意ではなく，大出血は増加した。

●コメント

　「動脈系の血栓性疾患の予防治療には抗血小板薬」，「血流うっ滞部位の血栓予防，治療には抗凝固薬」とは単純化したマーケットコンセプトである。動脈，静脈にかかわらず血栓形成の初期段階には血小板が，血栓の成長には凝固系が必須の役割を演じ，体内の血栓はすべて血小板とフィブリンの混合血栓である。
　選択的トロンビン阻害薬，Xa阻害薬の経口剤開発時には，薬剤の適応症として「心房細動の脳卒中」，「静脈血栓塞栓症」を開発企業は選択した。これらの薬剤は「血流うっ滞部位の血栓予防，治療」に有効とのイメージが作られた。古典的な抗凝固薬であるワルファリンの心筋梗塞発症予防効果が臨床試験にて明確に示されているように，選択的トロンビン阻害薬，Xa阻害薬も動脈血栓性疾患の予防，治療に有用と考えられた。「心房細動の脳卒中」の市場が当初予測よりも大きかったので，「心房細動」のマーケットを維持しながら，動脈血栓予防への適応拡大を目指すか否かの戦略は開発企業ごとに異なった。
　リバーロキサバンは「心房細動の脳卒中」予防に対する開発試験ではリスクの高い症例を対象としたことから，結果的に脳卒中二次予防例が多くを占めた。一方，開発の早期から急性冠症候群を対象として，心房細動の脳卒中予防に使用する用量の12％の2.5 mgを1日2回の血栓イベント低減効果を確認していた。当初から20 mg/日は心房細動の脳卒中予防のための静脈用量，2.5 mg 1日2回は動脈用量と開発コンセプトを分けていた。急性冠症候群ではアスピリンとP2 Y₁₂ ADP受容体阻害薬が併用される。抗血小板併用療法に極微量のリバーロキサバンを併用すると，血栓イベント低減効果に相応して重篤な出血イベントが増加した。血栓イベント低減効果は確認されていたが，出血イベント増加とのバランスの評価は地域により異なり、本適応については欧州など一部の地域でのみ承認されている。心筋梗塞後時間が経過してアスピリン単剤となれば，極微量リバーロキサバンによる血栓，出血バランスは改善される可能性がある。そこで，心筋梗塞後および末梢血管疾患の症例を対象として，1) 標準治療としてのアスピリン，2) アスピリンプラス極微量のリバーロキサバン，3) 微量リバーロキサバンの3群の比較試験がCOMPASS試験として施行された。本試験はCAPRIE試験により，アスピリンに対するクロピドグレルの優越性を示したatherothrombosis（動脈硬化・血栓性疾患）のうち，出血イベントの高い脳卒中以外の疾病において極微量リバーロキサバンの適応拡大を目指す画期的試験であった。
　中間解析において，極微量のリバーロキサバンとアスピリン併用群の血栓イベント発症率が標準治療のアスピリン単剤群よりも低かったので，DSMBは極微量のリバーロキサバンとアスピリン併用群を早期に中止した。仮説の完全な検証との意味では，中止を避けて最後まで試験を継続すべきであったとの意見もあろう。しかし，極微量のリバーロキサバンと抗血小板併用療法の有効性はすでにATLAS ACS 2-TIMI 51試験において確認されている。COMPASSにて，新たに27,395例もの大規模研究にて有効性を示せば，動脈血栓疾患にも極微量リバーロキサバンが有効であることに疑いの余地は少ない。試験継続に要する莫大な費用は薬剤のコストとなって患者負担になって戻ってくる。統計学的な仮説検証ができた時点で中止した判断は誤っていない。
　抗凝固薬も，抗血小板薬も血栓イベント効果を予防して出血イベントを増加させる効果は同じである。本試験の結果を受け入れることは，リバーロキサバンの出血イベントには用量依存性があることを受け入れることを意味する。心房細動の脳卒中予防では，欧米世界では20 mg，日本では15 mgを標準とした。日本人でも体重60 kgのヒトと40 kgのヒトでは15 mgの意味が異なる。One dose fit allの世界は終わった。一般的に血管イベントの既往のない心房細動症例よりも心筋梗塞後，末梢血管疾患の血栓イベントリスクは高い。リバーロキサバンの必要性も一般的な心房細動よりも心筋梗塞後，末梢血管疾患において高い。本試験は1996年にLancetに出版されたCAPRIE試験以来，動脈硬化・血栓性疾患の標準治療の転換に大きなインパクトを持つ試験となった。（後藤信哉）

●目的	急性冠症候群患者を対象としたATLAS ACS TIMI 51において，rivaroxaban（2.5mgまたは5mg 1日2回）はプラセボ（ほとんどが2剤抗血小板療法例）にくらべ，心血管死，脳卒中，心筋梗塞リスクを抑制し，また2.5mg 1日2回は全死亡も抑制した。リバーロキサバンにより大出血リスクが増加したが，致死的出血は増加せず，一定のベネフィットを認めた。本試験では，安定アテローム動脈硬化性血管疾患患者におけるMACE発現抑制に対するrivaroxaban単独またはaspirinとの併用は，aspirin単独にくらべ有効で，許容できる安全性を示すという仮説を検証した。有効性主要評価項目：心血管死＋脳卒中＋心筋梗塞の複合（MACE）。安全性主要評価項目：修正ISTH出血基準大出血（急性期治療施設来院または入院を要する出血も含める）。
●デザイン	無作為割付，ダブルダミー，3×2 partial factorial（pantoprazoleとプラセボの比較については進行中），二重盲検試験。NCT01776424。
●セッティング	多施設（602施設），33ヵ国。
●期間	登録期間は2013年3月～2016年5月。
●対象患者	27,395例。冠動脈疾患（CAD），末梢動脈疾患（PAD），または両方の対象基準に合致した患者。【除外基準】出血高リスク，最近の脳卒中または出血性脳卒中/ラクナ梗塞既往，重篤な心不全，末期の腎不全（eGFR＜15mL/分），抗血小板薬2剤併用/抗凝固薬/その他の抗血栓薬を服用中，予後不良と考えられる非心血管疾患。pantoprazoleの試験については，プロトンポンプ阻害薬服用中の患者は対象としなかった。【患者背景】平均年齢は併用群68.3歳，rivaroxaban単独群68.2歳，aspirin単独群68.2歳。各群の女性22.5％，21.6％，21.8％。高血圧75.5％，75.1％，75.4％。糖尿病37.7％，37.5％，38.1％。脳卒中既往3.8％，3.8％，3.7％。心筋梗塞既往61.8％，62.0％，62.7％。心不全21.4％，21.5％，21.7％。CAD 90.8％，90.5％，90.5％。PAD 27.2％，27.1％，27.4％。併用薬はACE/ARB 70.7％，72.2％，70.8％，脂質低下薬90.0％，90.0％，89.4％，β遮断薬69.8％，70.2％，70.1％など。
●治療法	導入期としてrivaroxabanのプラセボならびにaspirin 100mg 1日1回を30日間投与後（CABG施行4～14日後の患者は除く），治験実施施設およびプロトンポンプ阻害薬服用の有無により層別化し，以下の3群に無作為割付。併用群：9,152例。rivaroxaban 2.5mg 1日2回＋aspirin 100mg 1日1回投与。 rivaroxaban単独群：9,117例。rivaroxaban 5mg 1日2回投与。 aspirin単独群：9,126例。aspirin 100mg 1日1回投与。 aspirinは腸溶錠を用いた。
●追跡完了率	－
●結果	●評価項目初回の中間解析にて併用群のaspirin単独群に対する有効性が明らかになったため，本試験は早期中止となった。併用群はaspirin単独群にくらべ，有効性主要評価項目を有意に抑制した。併用群379例（4.1％），aspirin単独群496例（5.4％），HR 0.76，95％CI 0.66-0.86，p＜0.001，z＝－4.126。大出血は併用群のほうがaspirin単独群にくらべ多かった。併用群288例（3.1％），aspirin単独群170例（1.9％），HR 1.70，95％CI 1.40-2.05，p＜0.001。大出血の多くは消化管出血で，致死的出血（0.2％ vs. 0.1％，HR 1.49，95％CI 0.67-3.33，p＝0.32），頭蓋内出血（0.3％ vs. 0.3％，HR 1.16，95％CI 0.67-2.00，p＝0.60）については両群間に有意差を認めなかった。全死亡は併用群313例（3.4％），aspirin単独群378例（4.1％），HR 0.82，95％CI 0.71-0.96，p＝0.01（有意差の閾値0.0025）。正味の臨床有用性（心血管死＋脳卒中＋心筋梗塞＋致死的出血＋重要臓器への症候性出血）は併用群431例（4.7％），aspirin単独群534例（5.9％），HR 0.80，95％CI 0.70-0.91，p＜0.001。 rivaroxaban単独群については，有効性主要評価項目に関し，aspirin単独群との有意差を認めなかった。 rivaroxaban単独群496例（5.4％），HR 0.90，95％CI 0.90，0.79-1.03，p＝0.12。大出血はrivaroxaban単独群のほうがaspirin単独群より多かった。 rivaroxaban単独群255例（2.8％），HR 1.51，95％CI 1.25-1.84，p＜0.001。致死的出血は0.2％（HR 1.40，95％CI 0.62-3.15，p＝0.41），頭蓋内出血は0.5％（HR 1.80，95％CI 1.09-2.96，p＝0.02）。全死亡はrivaroxaban単独群366例（4.0％）で，同程度であった（HR 0.97，95％CI 0.84-1.12，p＝0.67）。正味の臨床有用性は504例（5.5％），有意差を認めなかった（HR 0.94，95％CI 0.84-1.07，p＝0.36。 ●有害事象－
文献： Eikelboom JW, et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 377: 1319-30. pubmed
●関連トライアル	ACTIVE A, APPRAISE, APPRAISE-2, APPRAISE-2 post hoc analysis, ASPIRE, ATLAS ACS 2-TIMI 51, ATLAS ACS 2-TIMI 51 STEMI patients, ATLAS ACS-TIMI 46 , AVERROES, CHARISMA, CHARISMA atrial fibrillation, CHARISMA subgroup analysis, COMPRESS, CSPS 2, CURRENT-OASIS 7 undergoing PCI, DAC, DAPT, DES LATE, EAFT 1993, EARLY, EINSTEIN CHOICE, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, ESPRIT , ESPRIT 2006, EUCLID, GEMINI-ACS-1, Gurfinkel EP et al, J-EINSTEIN DVT and PE, JPAD, JPAD2, JPPP, MAGELLAN, PEGASUS-TIMI 54, PEGASUS-TIMI 54 peripheral artery disease, PEGASUS-TIMI 54 prevention of stroke, PERFORM, PIONEER AF-PCI hospitalization, PLATO, PRoFESS, REAL-LATE / ZEST-LATE, RECORD1, RECORD2, ROCKET AF, ROCKET AF elderly patients, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF temporary interruption, SOCRATES, SPS3, TRA 2P-TIMI 50 previous myocardial infarction, TRITON-TIMI 38, VENTURE-AF, WASID, WAVE, WHS, X-VeRT
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