ARISTOTLE_抗血栓療法トライアルデータベース

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ARISTOTLE	Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation

●結論	心房細動患者の脳卒中/非中枢神経系塞栓症予防について，apixabanはwarfarinに対し優越性を示した。大出血，死亡は抑制した。

●目的	脳卒中リスクを有する心房細動患者において，apixaban 1日2回投与がwarfarinに対し非劣性を示すか検討する（非劣性マージン1.44）。一次エンドポイント：脳卒中（虚血性/出血性）または非中枢神経系塞栓症。安全性の一次エンドポイント：ISTH出血基準大出血。
●デザイン	ランダム化，二重盲検，ダブルダミー。有効性：intention-to-treat解析，安全性：on-treatment解析。NCT00412984。
●セッティング	多施設（1034施設），39カ国（日本含む）。
●期間	登録期間は2006年12月19日～2010年4月2日。追跡終了2011年1月30日。追跡期間中央値1.8年。
●対象患者	18201例。登録時に心房細動/粗動，または心電図により確認された心房細動/粗動発作が過去12ヵ月間に2週間以上の間隔で2回以上あり，脳卒中リスク因子［≧75歳，脳卒中/一過性脳虚血発作（TIA）/非中枢神経系塞栓症既往，3ヵ月以内の症候性心不全またはEF＜40％，糖尿病，薬物治療を要する高血圧］を1つ以上有する患者。【主要除外基準】可逆性の原因による心房細動，中等度～重度の僧帽弁狭窄，人工心臓弁など心房細動以外に抗凝固薬を必要とする，7日以内の脳卒中，aspirin＞165mg/日あるいはaspirin＋clopidogrel併用を必要とする；重症腎機能障害（血清クレアチニン＞2.5mg/dLまたは推定クレアチニンクリアランス＜25mL/分）。ビタミンK拮抗薬の30連続日以上の投与歴がない患者をwarfarin非投与とみなし，非投与例を40％以上登録することを推奨した。【患者背景】年齢中央値はapixaban群70歳，warfarin群70歳。各群の女性35.5％，35.0％。地域：欧州40.3％，40.4％，北米24.7％，24.5％，ラテンアメリカ19.1％，19.0％，アジア太平洋地域16.0％，16.1％。SBP中央値130mmHg，130mmHg。体重中央値82kg，82kg。心筋梗塞既往14.5％，13.9％，臨床的に意義のある/特発性出血の既往16.7％，16.7％。心房細動：発作性15.1％，15.5％，持続性/永続性84.9％，84.4％。＞連続30日のビタミンK拮抗薬投与歴57.1％，57.2％。リスク因子：≧75歳31.2％，31.1％，脳卒中/TIA/非中枢神経系塞栓症既往19.2％，19.7％，心不全/EF低下35.5％，35.4％，糖尿病25.0％，24.9％，治療を要する高血圧87.3％，87.6％。CHADS₂スコア2.1±1.1，2.1±1.1。
●治療法	以下の2群にランダム化。 apixaban群（9120例）：5mg，1日2回投与（以下の項目のうち2つ以上該当する場合は2.5mg，1日2回投与とした：≧80歳，体重＜60kg，血清クレアチニン≧1.5mg/dL）。 warfarin群（9081例）：INR 2.0～3.0となるよう用量調整投与。ビタミンK拮抗薬前投与例ではランダム化の3日前に投与を中止し，INRが2.0未満に低下してから試験薬を投与した。
●追跡完了率	追跡不能は両群とも0.4％。
●結果	●評価項目 apixaban減量投与はapixaban群428例（4.7％），warfarin群（プラセボ）403例（4.4％）。投与中止はapixaban群25.3％とwarfarin群27.5％に比し少なかった（うち死亡による中止は3.6％ vs. 3.8％，p＝0.001）。 warfarin群のINR治療域内時間（TTR）中央値は66％（最初の7日間および試験薬中断期を除く）。一次エンドポイント（脳卒中または非中枢神経系塞栓症）はapixaban群212例（1.27％/年），warfarin群265例（1.60％/年）で，非劣性だけでなく優越性も認められた（HR 0.79；95％CI 0.66-0.95，非劣性p＜0.001，優越性p＝0.01）。脳卒中：199例（1.19％/年）vs. 250例（1.51％/年），HR 0.79；0.65-0.95，p＝0.01。脳梗塞またはタイプ不明：162例（0.97％/年）vs. 175例（1.05％/年），HR 0.92；0.74-1.13，p＝0.42。出血性脳卒中：40例（0.24％/年）vs. 78例（0.47％/年），HR 0.51；0.35-0.75，p＜0.001。非中枢神経系塞栓症：15例（0.09％/年）vs. 17例（0.10％/年），HR 0.87；0.44-1.75，p＝0.70。全死亡：603例（3.52％/年）vs. 669例（3.94％/年），HR 0.89；0.80-0.998，p＝0.047。正味の臨床転帰（脳卒中，非中枢神経系塞栓症，大出血）：521例（3.17％/年） vs. 666例（4.11％/年），HR 0.77；0.69-0.86，p＜0.001。（脳卒中，非中枢神経系塞栓症，大出血，全死亡）：1009例（6.13％/年）vs. 1168例（7.20％/年），HR 0.85；0.78-0.92，p＜0.001。 ●有害事象 ISTH出血基準大出血はapixaban群327例（2.13％/年）とwarfarin群 462例（3.09％/年）に比し抑制された（HR 0.69；0.60-0.80，p＜0.001）。頭蓋内出血：52例（0.33％/年）vs. 122例（0.80％/年），HR 0.42；0.30-0.58，p＜0.001。その他の部位：275例（1.79％/年）vs. 340例（2.27％/年），HR 0.79；0.68-0.93，p＝0.004。消化管出血：105例（0.76％/年）vs. 119例（0.86％/年），HR 0.89；0.70-1.15，p＝0.37。有害事象（81.5％ vs. 83.1％），重篤な有害事象（35.0％ vs. 36.5％），肝機能異常，肝臓関連有害事象にも両群の間に有意差はみられなかった。
文献： Granger CB, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92. pubmed
●関連トライアル	ACTIVE A, ADOPT, ADVANCE, ADVANCE-2, AFASAK 2 1999, AMADEUS, AMPLIFY, AMPLIFY-EXT, APPRAISE, APPRAISE-2, APROPOS, ARISTOTLE　concomitant aspirin use, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE renal function, ARISTOTLE risk score, ARISTOTLE time in therapeutic range, ARISTOTLE type and duration of AF, ARISTOTLE-J, AVERROES, AVERROES bleeding, AVERROES previous stroke/TIA, BAATAF, BAFTA, dabigatran，rivaroxaban，apixabanの間接比較, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE, Hylek EM et al, J-ROCKET AF, J-ROCKET AF renal impairment, JNAF-ESP, Larsen TB et al, NASPEAF, Olesen JB et al, Pengo V et al, PROTECT AF, RE-COVER, RE-LY, RE-LY Asian subgroup, RE-LY concomitant use of antiplatelet, RE-LY exposure of VKA, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, RE-LY risk of bleeding, ROCKET AF, ROCKET AF cardioversion/ablation, ROCKET AF post hoc analysis, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF renal dysfunction, SPAF, SPAF II 1994, SPAF II 1996, SPAF III 1996, SPAF III 1998, SPORTIF II , SPORTIF III, SPORTIF INR control, SPORTIF pooled analysis, SPORTIF risk of bleeding, SPORTIF V, Turpie AG et al 1993, Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation, WARCEF, warfarinによるNVAF患者の脳卒中予防, warfarin投与中のAF患者における脳卒中/全身性塞栓症リスク, WARSS, WASID, 心房細動患者における新規抗凝固薬の有効性および安全性
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