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Crowther MA et al Oral vitamin K versus placebo to correct excessive anticoagulation in patients receiving warfarin: a randomized trial
●結論 国際標準比（INR）4.5-10.0のwarfarin服用患者において，低用量経口ビタミンKは出血イベントを抑制しなかった。

●目的 INR 4.5-10.0のwarfarin服用患者において，低用量ビタミンKが出血イベントを抑制するか検討。一次エンドポイント：90日間の全出血イベント。二次エンドポイント：90日間の大出血，動/静脈血栓塞栓症，死亡。
●デザイン ランダム化，二重盲検，intention-to-treat解析。
●セッティング 多施設（14施設），3ヵ国（カナダ，米国，イタリア）。
●期間 登録期間は2004年9月-2006年6月。追跡期間は90日。
●対象患者 724例。目標INR 2.0-3.5としてwarfarin投与を受けている；24時間以内の直近のINRが4.5-10.0；出血していない患者。
【除外基準】warfarin療法中止の予定，年齢18歳未満，INRを緊急に正常化する適応を有する（緊急手術など），既知の重篤な肝疾患，1ヵ月以内の大出血イベントの既往，既知の出血性素因，48時間以内の血栓溶解療法，血小板数＜5万/μLなど。
【患者背景】平均年齢はビタミンK群69.5±14.2歳，プラセボ群68.5±13.5歳。各群の男性53.0％，52.8％。登録時の平均INR 6.0（4.5-9.9），5.8（4.5-9.5）。warfarinの適応；動/静脈血栓塞栓症38.9％，40.1％，静脈血栓塞栓症一次予防8.2％，7.0％，心房細動42.3％，44.7％，人工心臓弁23.1％，20.6％。出血リスク因子；出血イベントの既往17.7％，17.6％，腎不全4.5％，5.7％，癌8.5％，8.1％。
●治療法 warfarinを1日中止後，ビタミンK群（355例。経口ビタミンK 1.25mg），プラセボ群（369例）にランダム化。
試験薬投与後，INRが治療域内となった時点でwarfarin投与を再開するよう勧告。
●追跡完了率 追跡不能は12例（1.7％。ビタミンK群8例，プラセボ群4例）。
●結果

●評価項目
すべてのエンドポイントについて，有意差は認められなかった。
90日の出血イベント発症はビタミンK群56例（15.8％，95％CI 12.1％-20.0％），プラセボ群60例（16.3％，95％CI 12.6％-20.4％）（絶対差－0.5％，95％CI－6.1％-5.1％，p＝0.86）。うち，大出血は9例（2.5％）vs 4例（1.1％）（絶対差－1.5％，95％CI－0.8％-3.7％，p＝0.22）。
90日の血栓塞栓症は4例（1.1％）vs 3例（0.8％）（絶対差0.3％，95％CI－1.4％-2.0％，p＝0.72）。
90日の死亡は7例（2.0％）vs 7例（1.9％）（絶対差0.1％，95％CI－2.2％-2.4％，p＝0.94）。
7日の出血イベントは28例（7.9％）vs 34例（9.2％）（絶対差－1.3％，95％CI－5.7％-3.0％，p＝0.52）。
INRは，ビタミンK群では登録時5.95（95％CI 5.83-6.07）→試験薬投与翌日3.17（95％CI 3.06-3.28），プラセボ群では5.75（95％CI 5.64-5.86）→4.40（95％CI 4.24-4.54）であり，試験薬投与翌日のINR低下は2.8 vs 1.4とビタミンK群の方が大きかった（p＜0.001）。

●有害事象
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文献： Crowther MA, et al. Oral vitamin K versus placebo to correct excessive anticoagulation in patients receiving warfarin: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 293-300. pubmed
●関連トライアル AMADEUS, de Assis MC et al, ELATE, EU-PACT, Garcia DA et al, ISAM, Main-LITE, OPTIMIST, Pautas E et al, PREVENT 2003, PREVENT 2004, PROTECT AF, RE-COVER, Rombouts EK et al, SPORTIF INR control, SPORTIF pooled analysis, Staresinic AG et al, TPT, WAPS
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