Helft G et al_抗血栓療法トライアルデータベース

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Helft G et al	Acute antithrombotic effect of a front-loaded regimen of clopidogrel in patients with atherosclerosis on aspirin

●結論	aspirin投与中のアテローム性動脈硬化症患者において，front-loaded法によるclopidogrelの追加投与により2時間後に有意な抗血栓効果を得られることが示唆された。本結果から，経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行時におけるaspirin＋clopidogrel負荷投与の理論的根拠が提示された。

●目的	抗血小板薬aspirin投与中のアテローム性動脈硬化症患者において，front-loaded法を用いた clopidogrel投与による抗血栓療法の早期の有効性を検討するとともに，aspirinへのclopidogrel併用による抗血栓効果を検討。
●デザイン	ランダム化，プラセボ対照，二重盲検。
●セッティング	単施設。アメリカ。
●期間	追跡期間は8日。
●対象患者	20例（男性17例）。過去3ヵ月以上のaspirin 325mg/日投与歴があり，安定した冠動脈疾患（CAD）または末梢動脈疾患を有する症例。CAD：冠動脈造影所見，心筋梗塞（MI）既往または運動負荷試験陽性による典型的な狭心症を有する症例。末梢動脈疾患：下肢の跛行，過去の末梢血管造影所見，バイパスグラフト術施行歴，大動脈分枝部から遠位の動脈での狭窄（＞50％）が血管造影または超音波所見上で確認される症例。【除外規準】ヘモグロビン＜12g/dL，再発性失血，コントロール不能な高血圧症（＞180/100 mmHg）。
●治療法	front-loaded群（10例：投与初日にclopidogrel 300mg負荷投与後，clopidogrel 75mg/日を7日間投与）と標準治療群（10例：投与初日にプラセボ＋clopidogrel 75mg投与後，clopidogrel 75mg/日を7日間投与）にランダム化。全例にaspirin 325mg/日を試験期間中継続投与。血小板の血栓形成を定量化し，ベースライン時，2時間後，8日後に評価。ex vivoにおける動脈血栓形成へのclopidogrelの有効性を灌流チェンバー中の血栓形成エリアを測定して評価。血小板凝集（作用薬としてADP 5および10μmol/Lを使用）はベースライン時，2，6時間後，2，8日後に評価（ベースライン時に対する最大血小板凝集値の平均パーセンテージ）。血小板活性はベースライン時，2時間後，2，8日後に評価（血小板活性をパーセンテージ，およびベースライン時に対する相対フィブリノゲン結合率）。血液サンプルはベースライン時および8日後に採取。さらに，トロンビン産生のマーカーであるプロトロンビンフラグメント_F1＋2測定のため，ベースライン時，2時間後，8日目に再採取を実施。
●追跡完了率	表記なし。
●結果	●評価項目血小板活性データは全例，灌流チェンバーのデータは16例（80％）から入手。ベースライン時の患者背景は両群間において同等。 2時間後の血栓形成減少率は，front-loaded群23.1±8.5％，標準治療群9.9±7.9％とfront-loaded群でのみベースライン時に比し有意に低下したが（p＜0.05），8日後では両群ともに抑制された（標準治療群22.2±6.9％，front-loaded群29.1±9.1％，各p＜0.05 vs ベースライン時）。ベースライン時におけるADP誘発性の血小板凝集率（最大値の平均）は両群で同等。標準治療群では2時間後[86.9±8.0％（ADP 5μmol/L），95.0±4.7％（ADP 10μmol/L）]，6時間後（各89.3±6.8％，96.5±3.2％）では有意な抑制は認められなかったものの，2日後では各66.3±6.2％，82.6±6.7％と有意に低下した（p＜0.05 vs ベースライン時）。一方，front-loaded群では2時間後[82.2±4.4％（ADP 5μmol/L），81.8±4.5％（ADP 10μmol/L）]，6時間後（各63.5±4.9％，68.4±5.2％）ともに有意に低下したが（p＜0.05 vs ベースライン時），2および8日後ではさらなる効果は認められなかった（2時間後 vs 6時間後，2日後，8日後：いずれもp＜0.05）。フローサイトメトリーで検出し，ADP誘発性のフィブリノゲン結合で測定した血小板活性は，ベースライン時では両群で同等であった。front-loaded群では2時間後に36.1±2.0％（ADP 0.12μmol/L），53.2±9.3％（ADP 0.6μmol/L）と有意に低下したが（p＜0.05 vs ベースライン時），標準治療群では各90.4±7.1％，74.6±11.8％と有意差は認められなかった。血清中プロトロンビンフラグメント_F1＋2値はベースライン時において両群で同等（front-loaded群0.79±0.08nmol/L，標準治療群0.91±0.09nmol/L）。本値の変化は2時間後，8日後ともに両群において認められなかった（front-loaded群：各0.89±0.11，0.86±0.06nmol/L，標準治療群：各0.84±0.09，0.86±0.12nmol/L）。 ●有害事象試験薬投与による有害事象は認められなかった。
文献： Helft G, et al. Acute antithrombotic effect of a front-loaded regimen of clopidogrel in patients with atherosclerosis on aspirin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2316-21. pubmed
●関連トライアル	Cadroy Y et al, CREDO, De Caterina R et al, ONSET/OFFSET, ONSET/OFFSET dyspnea, RELOAD
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