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Harenberg J et al Prophylaxis of embolic events in patients with atrial fibrillation using low molecular weight heparin
結論 心房細動(AF)患者に対する低分子量heparin1日1回皮下投与は,動脈性塞栓症の発症を1/3に抑制し,かつ6ヵ月間の投与による有害事象は認められなかった。

目的 慢性非リウマチ性心房細動(AF)患者において,低分子量heparin(LMWH)の動脈性塞栓イベントに対する予防効果を検討。
一次エンドポイント:塞栓イベント。二次エンドポイント:死亡および臨床的・生物学的忍容性。
デザイン ランダム化。
セッティング 多施設(2施設:Medical University Clinic of HeidelbergおよびBethanien-Hospital of Heidelberg)。ドイツ。
期間 追跡期間は6ヵ月:実薬群0.4~6.0ヵ月(平均4.0ヵ月),対照群0.5~6.0ヵ月(平均4.7ヵ月)。
登録期間は1986年11月~1987年12月。
対象患者 連続した75例。年齢>50歳。複数の心電図所見にて明らかな慢性AF入院患者(>3ヵ月)。脳塞栓あるいは末梢塞栓症の既往患者は,経口抗凝固薬に禁忌である場合は登録。
【除外基準】急性または進行性の脳梗塞の既往。心エコー所見での僧帽弁狭窄または不全,心不全(stage III,IV),人工心臓弁置換または抗凝固療法への他の適応,進行癌,脳内出血の既往,重篤な高血圧症(SBP>200mmHgおよびDBP>120mmHg),急性消化性潰瘍,重篤な肝または腎障害(プロトロンビン時間<60%,クレアチニン値>4mg/dL),出血性素因,凝固系または血小板機能に影響をおよぼす薬剤投与,過去3ヵ月未満のAF既往,発作性AF,血小板数<12万/μL,重篤な原因不明の貧血(ヘマトクリット値<25%),呼吸器不全,heparinへの過敏症または有害事象の既往。
治療法 低分子量heparin(LMWH)投与群(35例)と対照群(40例)にランダム化。
LMWH 36mgを生食0.3mLで希釈し,1日1回皮下投与を6ヵ月以上継続。対照群では特定の治療は実施せず。aspirin,血小板機能に影響をおよぼす薬剤,または試験薬以外の抗凝固薬投与は不許可。
追跡完了率 表記なし。
結果

●評価項目
塞栓イベント発生率は,LMWH群8.6%(3例:うち2例が大脳),対照群20%(8例:うち6例が脳内)であり,同イベントによる死亡は各群1例,5例。2ヵ月後までのイベント発生頻度は両群で同等であったが,3~6ヵ月後のイベント発生はLMWH群1例に対し,対照群では7例と差がみられた。死亡率はLMWH群17.1%(6例),対照群27.5%(11例)であり,塞栓イベント以外による死亡(癌,栄養失調または肺炎)は各群5例,6例であった。動脈性塞栓の既往症例における再塞栓率は,LMWH群7.4%(1/15例),対照群43%(3/7例)とLMWH群に比し対照群で6倍であった。また,既往症例の死亡率はLMWH群13%(2例),対照群57%(4例)とLMWH群で約1/4抑制された。
血漿サンプルによる検討によると,HeptestおよびS-2222凝集値が正常範囲内の症例は,LMWH群では3ヵ月後で6例(/20例),6ヵ月後で7例(/15例)であったのに対し,対照群では全例が3ヵ月後(27例),6ヵ月後(19例)ともに正常を示した。
プロトロンビン時間(PT)(LMWH群83±13.4%,対照群87±19.4%),活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)(33±5秒 vs 32±5秒),トロンビン凝固時間(13±1.7秒 vs 12±1.8秒),アンチトロンビンIII濃度(95±15.2% vs 98±12.5%)のいずれも有意差なし。また,ヘモグロビン値,AST,ALT,血小板数に関しても両群間で差はみられなかった。

●有害事象
安全性:追跡期間中の心拍数,血圧値,PT,aPTT,トロンビン凝固時間に変化はみられず,両群間の差もなかった。また,アンチトロンビンIII濃度または血小板数の減少,ヘモグロビン値またはAST,ALTの変化も認められなかった。対照群で血小板減少症(2万/μL)が1例発生。LMWH群の1例でヘモグロビン値が減少したが,活動性の出血が確認されなかったため継続投与された。

文献: Harenberg J, et al. Prophylaxis of embolic events in patients with atrial fibrillation using low molecular weight heparin. Semin Thromb Hemost 1993; 19 Suppl 1: 116-21. pubmed
関連トライアル ACE , HAEST subanalysis, Pengo V et al, PROTECT AF, SPORTIF II , SPORTIF V
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