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Hellemons BS et al Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin
●結論 一般診療での非リウマチ性心房細動（AF）患者（抗凝固薬に対する明らかな適応がない）において，low intensityまたは標準的抗凝固療法のaspirinに優る一次予防効果は示されなかった。以上から，こうしたAF患者への第一選択薬はaspirinであると考察された。

●目的 一般診療における非リウマチ性心房細動（AF）患者において，抗血小板薬aspirinとクマリン誘導体（phenprocoumonまたはacenocoumarol）による抗凝固療法の血栓塞栓症の一次予防効果を比較検討。
一次アウトカム：脳卒中，全身性動脈塞栓症，重度の出血，血管死。二次アウトカム：非致死性心筋梗塞（MI），網膜梗塞，一過性脳虚血発作，軽度の出血性合併症，非血管死。
●デザイン ランダム化，intention-to-treat解析。
●セッティング 多施設（284一般開業医）。オランダ。
●期間 追跡期間は平均2.7年。試験期間は1990年1月～1996年12月。
●対象患者 729例。平均年齢74.8歳。男性44.9％。一般診療における抗凝固薬に明らかな適応がないAF患者。年齢≧60歳。心電図所見における慢性AFまたは間欠性AF（過去2年以内）が認められる症例。
【除外基準】治療可能なAF，脳卒中の既往，リウマチ性弁膜症，過去1年以内のMIまたは心血管手術，心筋症（左室駆出率＜40％），慢性心不全，心室瘤，全身性塞栓症の既往，網膜梗塞，過去3ヵ月以内のクマリン誘導体投与歴，aspirinまたはクマリン誘導体に禁忌，ペースメーカー植込みなど。
●治療法 stratum 1：標準的抗凝固療法の適応症例（394例）を，標準的抗凝固療法群[131例：INR 2.5-3.5（平均3.1）となるようクマリン誘導体（phenprocoumonまたはacenocoumarol）を投与]，low intensity抗凝固療法群[122例：INR 1.1-1.6（平均1.4）となるようクマリン誘導体を投与），aspirin群（141例：150mg/日）にランダム化。
stratum 2：非適応症例（335例）を，low intensity抗凝固療法群（157例）とaspirin群（178例）にランダム化。
●追跡完了率 脱落率は23.2％（169例）。
【脱落理由】試験薬の服用不可能（痴呆またはaspirinに対するアレルギー），抗凝固薬への適応，試験参加の動機の欠除など。
●結果

●評価項目
一次アウトカムは全108件発生し（年間発生率5.5％），各治療群別ではstratum 1の標準群10件（2％/年），low intensity群8件（2％/年），aspirin 群12件（3％/年），stratum 2のlow intensity群37件（10％/年），aspirin群41件（10％/年）であった。aspirin群に対するハザード比は，low intensity群0.91[95％CI 0.61-1.36（stratum 1＋2）］，標準群0.78[95％CI 0.34-1.81（stratum 1）］。非血管死は全48件（2.5％/年）発生し[stratum 1の標準群3件（1％/年），low intensity群4件（1％/年），aspirin 群8件（2％/年），stratum 2のlow intensity群9件（2％/年），aspirin群24件（6％/年）]，aspirin群に比しlow intensity群で減少した（ハザード比0.41，95％CI 0.20-0.82）。
Cox回帰分析による一次アウトカム発生の独立した予後因子は，SBP高値（ハザード比1.03，95％CI 1.01-1.04），DBP低値（＜85mmHg：ハザード比1.7，95％CI 1.08-2.77），年齢（≧78歳：ハザード比5.2，95％CI 2.62-10.4）であった。

●有害事象
全出血イベントは75件（3.9％/年）発生（標準群 vs aspirin群のハザード比：1.3，95％CI 0.59-3.0，low intensity群 vs aspirin群：1.02，95％CI 0.58-1.8）。うち重度または致死性の出血は23件（1.2％/年），軽度の出血は52件（2.7％/年）であった。重度の出血イベントは13件（0.7％/年）発生し，aspirin群に対するハザード比はlow intensity群1.1（95％CI 0.36-3.4），標準群0.96（95％CI 0.06-15.4）と，出血の発生率には各治療群間に有意差は認められなかった。
文献： Hellemons BS, et al. Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. Br Med J 1999; 319: 958-64. pubmed
●関連トライアル ACTIVE A, ACTIVE W, ACTIVE W CHADS2 score, ACTIVE W　paroxysmal vs sustained, AFASAK 2 1999, AMADEUS, ARISTOTLE, ASPIRE, AVERROES bleeding, BAFTA, CAST-IST, Copenhagen AFASAK, EAFT 1993, ESPRIT , LASAF Pilot Study, NASPEAF, Pengo V et al, PROTECT AF, SPAF, SPAF II 1994, SPAF II 1996, SPAF III 1996, SPAF III 1998, SPAF III 1998, SPIRIT, TPT
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