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TIMI 11B Thrombolysis In Myocardial Infarction 11B
結論 不安定狭心症/非Q波心筋梗塞(MI)患者の急性期治療において,LMWHであるenoxaparinは大出血の発生を増加させることなく,死亡+重症心虚血イベントを未分画heparinより有意に減少させることが示された。外来期ではenoxaparin投与によるイベント発生のさらなる減少は認められず,大出血の発生が増加した。

目的 不安定狭心症/非Q波心筋梗塞(MI)患者において,低分子量heparin(LMWH:enoxaparin)の死亡および心虚血イベント抑制効果を,未分画heparin(UFH)による標準治療と比較検討。
一次エンドポイント:全死亡+MI+緊急血行再建術施行の複合。
デザイン ランダム化,二重盲検,intention-to-treat解析。
セッティング 多施設(10ヵ国,200施設)。
アルゼンチン,チリ,ウルグアイ,カナダ,オランダ,アメリカ,ドイツ,スペイン,イギリス,フランス。
期間 追跡期間は43日。登録期間は1996年8月~1998年3月。
対象患者 3,910例。冠動脈疾患の既往(冠動脈造影上の異常,MI,CABGまたはPTCA),ST偏位あるいは心マーカー(心筋逸脱酵素)上昇の虚血性心疾患所見を有し,ランダム化前24時間以内に5分間以上の安静時虚血症状を有する症例。
【除外基準】24時間以内の血行再建術予定例,治療可能な狭心症,Q波MI,2ヵ月以内のCABG施行例,6ヵ月以内のPTCA施行例,登録前に24時間以上のUFH連続静注など。
治療法 急性相:最初の入院およびその後短期間におけるLMWH (enoxaparin)治療のイベント抑制効果を標準治療(未分画heparin)と比較。外来相:退院後35日間におけるLMWHの有効性を検討。
全例にaspirin 100~325mg/日を投与後,ランダム化。全例がUFHまたはプラセボを静注,およびLMWHまたはプラセボを皮下注。
LMWH投与群:急性相(1,953例:enoxaparin 30mgボーラス静注後,12時間ごとに1.0mg/kg/日皮下注),治療期間4.6日(中央値),外来相(1,179例:体重<65kgの場合は12時間ごとにenoxaparin 40mg皮下注,体重≧65kgの場合は60mg皮下注)。
標準治療群:急性相(1,957例),治療期間3.0日(中央値),外来相(1,185例)。体重調整UFHを3日以上(8日以下)。70U/kgボーラス投与で開始し,最初の静注量は15U/kg/時。目標活性化部分トロンボプラスチン時間がコントロールの1.5~2.5倍を維持するように投与。
追跡完了率 外来相以降時の脱落は1,546例(39.5%)。
【脱落理由】インフォームド・コンセントの撤回(349例:8.9%),CABG予後不良(344例:8.8%),出血などの有害事象(168例:4.3%)など。
結果

●評価項目
8日後の一次エンドポイント発生率はLMWH群12.4%,標準治療群14.5%(オッズ比0.83,95%CI 0.69-1.00,p=0.048)であり,死亡またはMIは標準治療群5.9%に対してLMWH群では4.6%と減少が認められた(0.77,0.58-1.02,p=0.073)。43日後の一次エンドポイント発生率は17.3% vs 19.7%(オッズ比0.85,95%CI 0.72-1.00,p=0.048)であり,緊急血行再建術施行は標準治療群12.6%に比しLMWH群10.7%と15.6%の減少が認められた(0.82,0.67-1.00,p=0.050)。

●有害事象
最初の72時間および入院期間中における大出血の発生率に実薬群間に差はみられなかった。外来相の大出血発生率はLMWH群2.9%,プラセボ群1.5%(p=0.021)。その他の有害事象(脳卒中:LMWH群1.2%,標準治療群1.0%,一過性脳虚血発作:各群とも0.3%,血小板減少症:1.9% vs 2.1%)と有意差は認められなかった。

文献: [main] Antman EM, et al for the TIMI 11B Investigators. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100: 1593-601. pubmed
関連トライアル ACE , ATACS, ATACS-pilot, ATOLL, Cohen M et al, ESSENCE 1997, ESSENCE 1998, ESSENCE 2000, ExTRACT-TIMI 25, ExTRACT-TIMI 25 renal dysfunction, ExTRACT-TIMI 25 1-year outcomes, ExTRACT-TIMI 25 clopidogrel, ExTRACT-TIMI 25 PCI, FRAMI, FRAX.I.S, FRIC, FRISC, Gurfinkel EP et al, GUSTO IIb 1996, HIT-III, Hochman JS et al, Matisse Study, OASIS Pilot Study 1997, OASIS Pilot Study 1998, OASIS-2, OASIS-5, OASIS-5 and 6, PRISM-PLUS 1999, SYNERGY, SYNERGY elderly, SYNERGY long-term outcomes, Théroux P et al 1988, Théroux P et al 1992, TIMI 11A, TIMI 11B, TIMI 9A, TIMI 9B, TIMI IIIB 1994, TRIC, TRIM
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