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TIMI 9A Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction 9A
結論 TIMI 9Aにおける出血の発生はTIMI 5,TIMI 6,GUSTO-I Trialより高率であった。理由として,投与されたhirudinおよびheparinが高用量であったことと,出血リスクの高い症例を対象としたことが挙げられる。両群において活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)延長と重大な出血の発生に相関性が認められたことから,aPTTのモニタリングの重要性が示された。本試験から,より低用量のhirudin(0.1mg/kgボーラス投与後,0.1mg/kg/時静注)およびheparin静注(1,000U/時:体重補正なし)で,両薬剤ともにaPTTの目標55~85秒が推奨された。

目的 急性心筋梗塞(AMI)患者に対する血栓溶解療法の補助薬としての静注hirudinの有効性と安全性をheparinと比較検討。
安全性の一次エンドポイント:重大な出血性疾患またはアナフィラキシー。有効性の一次エンドポイント:死亡,MI再発,心不全の進行/心原性ショック,左室駆出率(LVEF)<40%。
デザイン ランダム化,非盲検。
セッティング 多施設(2ヵ国,88施設)。アメリカ,イギリス。
期間 追跡期間は30日。1993年8月登録開始。
対象患者 757例(評価可能713例)。年齢≧21歳。虚血症状発症後12時間以内。
抗血栓療法に禁忌(活動性のある出血,脳卒中の既往,過去2ヵ月以内の大手術,治療にもかかわらず血圧値>190/110mmHg)でない症例。
治療法 aspirin 150~325mg投与後,hirudin投与群(345例)とheparin投与群(368例)にランダム化。
hirudin群:hirudin 0.6mg/kgボーラス静注後,0.2mg/kg/時を96時間静注。
heparin群:heparin 5,000Uボーラス静注後,1,000U/時(体重<80kg)または1,300U/時(体重≧80kg)。活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)が60~90秒になるように調整(コントロールの2~3倍)。
追跡完了率 投与中止例は167例(22.1%:hirudin群96例,heparin群71例)。
【脱落理由】死亡,有害事象など。
結果

●評価項目
(出血性疾患の発生率が予想より高率だったため,データ安全性評価委員会により,ランダム化を途中で中止:1994年8月。)
重大な出血性疾患の発生はhirudin群48例(13.9%),heparin群37例(10.1%)と有意差は認められなかった。脳内出血も両群間で有意差なし(hirudin群1.7%,heparin群1.9%)。その他の主要な突発性出血は,heparin群(3.0%)よりhirudin群(7.0%)で有意に多かった(p=0.02)。
重大な出血性疾患85例中,33例(39%)が血栓溶解療法開始後24時間以内に発生。治療開始から発生までの時間はhirudin群で短い傾向がみられた(平均76時間 vs 98時間)。また,投与中止の主な理由は重大な出血であった(hirudin群16.2% vs heparin群10.9%,p=0.04)。
主要な出血を起こした患者は,高齢者(平均68歳 vs 61歳,p<0.001),血栓溶解療法後12時間でのaPTT高値(100秒 vs 85秒,p=0.001)であった。

●有害事象
「評価項目」にあり。

文献: [main] Antman EM for the TIMI 9A Investigators. Hirudin in acute myocardial infarction: Safety report from the Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9A Trial. Circulation 1994; 90: 1624-30. pubmed
関連トライアル ECSG 1992, ExTRACT-TIMI 25 clopidogrel, ExTRACT-TIMI 25 PCI, GUSTO IIa, GUSTO IIb 1996, GUSTO-I 1996, GUSTO-I 1998, HART 1992, HELVETICA, HIT-III, Hochman JS et al, IMPACT-AMI, MINT, OASIS Pilot Study 1997, OASIS-2, PACT, RAPID II, TIMI 10B, TIMI 11A, TIMI 11B, TIMI 14, TIMI 5, TIMI 6, TIMI 7, TIMI 9B, TIMI II Pilot and Randomized Clinical Trial, TRIM, van den Bos AA et al
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