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島田和幸氏

島田（司会）　近年，疾患発症時の対処や悪化の防止，さらには将来起こり得る再発を予防するために，evidence based medicine（EBM）への取り組みが広く行われています。特に生活習慣病の予防という観点から，高血圧症や脂質異常症の分野で盛んです。

　抗血栓薬は，降圧薬や脂質降下薬と並んで頻繁に使用される主要薬剤の1つですが，降圧薬などと比べると，臨床試験の情報が広く知られてはいません。そのために日常臨床において，ガイドラインやエビデンスが参照されていない面があるようにみうけられます。

　このような背景から，わたしたちは「抗血栓療法トライアルデータベース」を立ち上げました。このデータベースをご利用いただくことで，臨床現場においてEBMを活用する上での一助になればと考えています。

　開設1周年にあたり，抗血栓療法の状況を整理し，今後データベースをどのように充実させていくか議論したいと思います。

（1）REACH Registry：臓器ごとから全身へ

島田　ご存知のようにaspirinは世界中で広く汎用されているグローバルスタンダードな抗血小板薬ですが，最近は他の抗血小板薬も出てきました。aspirinとの併用，または単独での有用性に関して多数の臨床試験が行われています。データを紹介しながら，それらの意義を討論したいと思います。

　心臓についてはいかがでしょうか。

後藤信哉氏

後藤　臨床試験というのはある薬剤や手技が有効であるかを検証するために行われるものですが，その前の段階である登録研究，REACH Registry^1）について，最初にお話ししたいと思います。

　これは44ヵ国においてアテローム血栓症患者を登録し，1年間の観察を行ったものです。ベースラインで抗血小板療法を受けていた患者は78.65％，大半がaspirinでした。世界ではaspirinがベースになっていますが，わが国では特に脳の領域におけるaspirin使用率は比較的低く，乖離がみられます。

　アテローム血栓症患者のイベント発症率の実態を知ることは，次の抗血小板薬を考える上でとても重要です。REACH Registryでは，世界の医師がベストの治療を行っていてもプライマリーエンドポイント発症率（心血管死＋心筋梗塞＋脳梗塞）は4.24％と高率であることを示しました。

　また，心筋梗塞患者の脳梗塞発症率は1.38％，心筋梗塞再発率は1.44％とほぼ同じでした。つまり，心臓だけ，脳だけをターゲットとして考えることはできない。従来の治療は臓器ごとに分かれていましたが，アテローム血栓症という全身病としてとらえた方がよいことが示唆されたのです。

　さらに，日本人患者が5,021例登録されていることから，日本人のアテローム血栓症の特性をつかむ上でも重要な研究だと思います。

島田　わが国とそれ以外の国との比較はいかがでしたか。

後藤　わが国の心血管死をその他の国と比較すると，わが国以外は1.65％でしたが，わが国は0.74％と約半分，非致死的心筋梗塞は1.14％に対し，0.80％と約7割でした。一方，非致死的脳梗塞は1.66％に対し，1.80％とほぼ同等でした。登録症例に若干のバイアスはありますが，わが国では脳血管疾患の割合が多いといういままでの印象が数値として示されました。

　また，久山町研究のような一次予防研究では脳血管疾患の発症率が非常に高かったのですが^2），二次予防の対象者では，脳血管疾患は心血管疾患と比べて著しく多いわけではないこともわかりました。

島田　高血圧症の領域では，超高リスクの基準は心血管疾患の発症率が10年間で30％です。REACH Registryでは，アテローム血管疾患症例のほかにマルチプルリスクファクター群という疾患未発症者も対象に含まれています。この研究での年間発症率は4％，つまり10年間では40％程度ということになります。以上のことから，この研究で登録された患者は，超々高リスクということになります。文献を読むときは，リスクの絶対値をみる一方，対象者の背景因子についても留意しなければなりません。

（2）COURAGE：PCIと至適薬物治療

島田　次に，COURAGE^3）とはどのようなトライアルでしょうか。

後藤　これは循環器内科の一部の先生にとっては耳に痛い臨床試験ではないかと思います。というのは，冠動脈インターベンションは予後をよくするという印象は正しくないことが改めて示されたからです。この仮説が誤りであることはAVERT^4）において一度示されているのですが，今回はもっと大規模な試験で至適薬物治療群と至適薬物治療＋経皮的冠動脈形成術（PCI）群の比較が行われました。結果は，PCIを行っても，薬物治療群とのイベント発症率の差は認められないというものでした。

是恒之宏氏

　むしろ，インターベンション群で周術期のステント血栓症が増加していました。安易なPCI施行に対し注意を促し，大きなインパクトを与えた試験だと思います。

是恒　この試験では，PCI群における完全血行再建が47％，薬剤溶出性ステント（DES）の使用が3％にすぎないことと，また全例において薬物治療が徹底的に行われていることに留意しなければなりません。LDL-コレステロールの目標も60〜85mg/dLと厳しく，HDL-コレステロールを上げ，トリグリセライドを下げています。PCI群にも同じ薬物治療を行った上での比較ですので，少し実臨床と外れたところもあるのではないかと思います。

後藤　COURAGEには，薬物治療群のほうがよい結果になるようにという意図があったのではないかという疑いが捨て切れないのですね。臨床試験の結果を読み解くとき，そのような試験実施者の意図という隠れたバイアスにも注意を払わねばなりません。

（3）CAST-ISTからFASTERへ：脳梗塞急性期における抗血小板療法

島田　脳領域についてはいかがでしょうか。

岡田　靖氏

岡田　1990年代にCAST^5），IST^6）という脳梗塞急性期におけるaspirinの大規模臨床試験が個別に行われ，さらにその複合解析CAST-IST^7）が2000年に発表されました。その症例規模は各2万例，合計では4万例に上り，発症48時間以内にaspirinを，160mg/日 4週間（CAST）または，300 mg/日 2週間（IST）投与しています。その結果は，発症48時間以内のaspirin投与により，脳梗塞の再発，脳卒中による死亡，総死亡などのイベントがすべて有意に抑えられたというものでした。この結果から，米国脳卒中協会をはじめとする諸外国のガイドラインでaspirinを脳梗塞急性期の第一選択薬として推奨しており，以降，脳梗塞急性期のaspirin投与がスタンダードになりました。わが国でも脳卒中治療ガイドライン2004にて脳梗塞急性期の抗血小板療法としてaspirinはグレードAとして推奨されています。

　世界中に非常に大きなインパクトを与えた研究であると思います。

島田　臨床試験の結果を読むとき，急性期のイベントについては薬剤投与開始がいつかという点に留意しなければなりません。冠動脈疾患の場合はごく早期からaspirin治療を開始することが重要との認識は広く浸透しており，実臨床でも徹底されています。

　ところで，脳梗塞急性期の脳梗塞再発率はどのくらいなのでしょうか。

岡田　軽症脳梗塞の場合，未治療だとその後数週間の再発率は数〜十数％といわれています。

島田　CAST-ISTでは，コントロール群の再発率は2.3％，aspirin群では1.6％でした。心筋梗塞では一度大きな発作を起こすと，その後再発はあまりありません。脳卒中の場合も，大発作の後は再発が少なく，一過性脳虚血発作（TIA）のような状態のときには再発が起こりやすいのでしょうか。

岡田　大血管障害の場合は繰り返しやすいですね。ラクナ梗塞では急性期の再発率は比較的低いといわれています。

　最近の話題として，軽症脳梗塞およびTIA患者にaspirinをベースとしてclopidogrel，あるいはsimvastatinを2by2のファクトリアルデザインで上乗せして比較したFASTER^8）という研究が行われました。しかし，clopidogrel，simvastatinともに追加投与による有意な効果は認められませんでした。症例数も少なく，エビデンスというには問題のある試験ですが，脳領域での急性冠症候群（ACS）ともいうべき症例に着目し，安易な抗血小板薬の併用療法に警鐘を鳴らした点では注目に値する試験であると思います。

島田　スタチンの効果は，急性期の冠動脈疾患では最近MIRACL^9）でその有用性が示されましたが，脳ではどうですか。

岡田　急性期のデータはありません。ただし，atorvastatinを使い再発予防をみたSPARCL^10）では，スタチンの脳卒中予防効果が示されています。

島田　脳梗塞急性期患者においてスタチンの効果を検討したのはFASTERが初めてですか。

岡田　そうですね。スタチンについてはさらなるデータの集積が必要だと思います。

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島田　次に，最近注目されている抗血小板薬併用療法について討論したいと思います。CHARISMA^11）とはどのようなトライアルですか。

後藤　アテローム血栓症既往例，ないしその高リスク症例を対象としてaspirin単独とaspirin＋clopidogrel併用投与の比較を行った試験です。

　冠動脈疾患の領域では，急性期にステント植込みを施行した場合の血栓性合併症は，抗血小板薬併用療法を行うと激減します。そのため，対象をほかの領域のアテローム血栓症全般に広げても大きな差がつくのではないかと当初は考えられていました。しかし結果は，aspirinとclopidogrelの併用投与のイベント抑制効果は，aspirin単独に比し，傾向はみられたものの有意差はなく，逆に出血性合併症，特に輸血を要する中等度の出血が有意に増加しました。抗血小板薬併用療法は有用であるが，アテローム血栓症ないしその高リスク患者に一律に抗血小板薬併用療法を行うことは難しいと結論されました。

島田　ACS患者を対象とした臨床試験としては，ほかにCURE^12），対象をPCI施行患者に絞ったPCI-CURE^13）も行われていますね。

後藤　ステント血栓症が心配されるACS急性期にはaspirinをベースとした抗血小板薬併用療法が一般的になっています。これらの臨床試験では，はじめの2週間はaspirinとclopidogrelの併用療法を行い，その後これらを両方継続した群と，aspirin単独群を比較しました。1年の追跡の結果，併用継続群で20％のリスク減少が認められています。つまり，冠動脈疾患急性期は抗血小板薬併用療法の効果が高く，しかもその効果は1年間持続するという結果でした。

　おそらく，脳と心臓は少し違うのでしょうね。REACH Registryではアテローム血栓症としてまとめられる部分もあることが示されましたが，臓器ごとの特徴もあるということだと思います。

島田　ACSのPCI非施行例の自然経過におけるaspirinの高い有用性はすでに明らかになっていますが，PCI施行例では，PCI自体が血栓を惹起する因子ですから。aspirinにclopidogrelやGP IIb/IIIa受容体拮抗薬を加えた方がよいという結論になるのでしょうか。

後藤　議論が分かれるところだと思います。欧米では，死に至るかもしれない心筋梗塞を減らせるというベネフィットが確実に数値で得られるなら，出血性合併症というリスクが多少あってもよいだろうと考えます。しかし，わが国は安全性を非常に重視するので，このトレードオフは成り立たない場合が多いと思います。

島田　米国のガイドライン^14）では，PCI施行時は抗血小板薬併用療法を推奨しています。わが国でも，ステント施行患者には行いますが，ステントを使わない場合はどうでしょうか。

是恒　基本的には行っていないですね。

島田　米国ではいかがですか。

後藤　侵襲的治療群と非侵襲的治療群，計17,926例を対象としたCRUSADE Registry^15）では，aspirin，clopidogrelの投与率は侵襲的治療群ではそれぞれ93.8％，51.3％，非侵襲的治療群ではそれぞれ87.7％，26.1％となっています。

苅尾七臣氏

苅尾　CUREでは大出血の絶対値は低いですが，相対リスクはclopidogrel併用によって38％増えていますね。

島田　脳の領域では，clopidogrelを追加した方がよいというはっきりしたエビデンスはないのでしょうか。

岡田　頸動脈疾患を有し，経頭蓋ドプラーで微小塞栓シグナルが検出された107例を対象としたCARESS^16）では，aspirinにclopidogrelを追加すると，サロゲートマーカーとして微小塞栓シグナルが減ったとされています。

苅尾　CARESSの対象のような頸動脈狭窄患者には，抗血小板薬併用療法の方がよいのでしょうか。

岡田　微小塞栓シグナルがとらえられるのは，危険な状態であると考えられます。短期間，非常に強い血小板凝集の状態がある大血管疾患に限定して併用することは病態的に正しいと考えますが，小血管疾患に長期間投与すると出血リスクが目立ってしまうのではないかと思います。

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島田　これまでに多数の抗血小板療法に関する臨床試験が発表されていますが，どのような点に留意して読んだらよいでしょうか。

是恒　臨床試験は，プライマリーエンドポイントの成績が最も重要となります。このプライマリーエンドポイントが複合エンドポイントの場合，その内訳などをしっかりみておかないと読み違える可能性があります。

苅尾　臨床試験では患者を集団としてとらえますが，その試験成績を目の前の患者に反映できるのかどうかを考える必要があります。複合リスクを有する患者に対し，抗血栓療法だけではなく，血圧の状態，脂質異常症や糖尿病なども考慮し，総合的に判断することが必要ではないでしょうか。

島田　また，デザインが適切であるか，つまり，仮説は妥当か，二重盲検，ランダム化などの方法がきちんと行われているか，エンドポイントは客観的なものに限定されているかなどをみることも必要ですね。

　エビデンスという視点からみると，最近メタ解析という手法がよく用いられています。メタ解析といえば，aspirinの代表的なエビデンスの国際共同研究ATT^17）のメタ解析があります。閉塞性血管障害のリスクが高い患者のほとんどのタイプで，aspirinによる予防効果が認められた非常に大規模な研究ですが，この研究はどうでしょうか。

後藤　aspirinには常に25％程度の予防効果があるという結果です。各臨床試験は登録症例の背景も治療も異なります。それにもかかわらず，脳梗塞，心筋梗塞，心房細動の脳梗塞予防についても相対リスク減少が常に25％であることは，aspirinの有用性が非常に信頼できるものであることを示していると思います。むしろ結果がここまで徹底されないと，本当のエビデンスとはいえないのではないでしょうか。

島田　個々の臨床試験ではサブグループごとの結果の差異が注目されがちなのですが，どのような集団に対しても同じように効果があるということは非常に価値がありますね。差がある場合は偶然の可能性もあるわけですから。これからも多数の臨床試験が発表されると思いますが，1つ1つの結果に一喜一憂する必要はないのですね。時折ATTをみて考えを整理するとよいと思います。

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島田　最近各種のガイドラインが作成されています。ガイドラインはわたしたちが現在到達している1つの成果ですので，これを遵守してもらった方がよいのですが，脳卒中治療においてはどのような状況でしょうか。

岡田　t-PAに関しては，投与開始時間や禁忌事項などは守られていると思います。しかし，神経内科領域では循環器科領域に比べ，ガイドラインに対する取り組みがまだ遅いのです。抗血栓薬については守られていないことが多いのではないかと思います。

　脳の領域では，TIAや軽症脳卒中についての時間軸に沿った診療指針がこれまでなかったのですが，近年そのような観点が注目されるようになってきました。最近は局所神経症状がある患者が受診したら，その日のうちに画像診断を行い，ただちに抗血小板療法を開始することを勧めています。

島田　心臓ではどうでしょうか。

是恒　若い先生はよく勉強するので，ガイドラインも読んでいると思います。しかし，先輩から教えてもらうという，昔ながらの知識の習得法も大切ではないでしょうか。

後藤　ガイドラインは決して医療を縛るものではないと思うのです。文字通り1つの指針であり，個々の医師がよりよい治療を実践するための参考と理解すればよいのではないかと思います。

島田　抗血小板療法には「出血しただけじゃないか」という声があります。出血という有害作用だけが記憶に残って，疾患を予防できたということはわからないですから。しかし，科学的には必要性が示されています。だからこそEBMが必要であり，その必要性は今後ますます高まっていくと思います。

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島田　最後に，このデータベースを今後どのように利用してもらいたいかお話し下さい。

是恒　血栓症は全身の血管，心臓，あるいは肺にも関係しています。しかし実際の治療にあたる専門科は臓器ごとに分かれていて，血栓を専門としている臨床科は少ないですね。このデータベースは，自分の領域の最新データが得られるだけでなく，それ以外の分野の新しいエビデンスも学べますので，非常に価値が高いと思います。

苅尾　高血圧症，糖尿病や脂質異常症などの分野でガイドラインができていますが，どれも血栓症に対する抗血小板療法や抗凝固療法に関してはほとんど記載されていません。このデータベースをもとに，全身をみるという観点から，血栓症の一次予防，二次予防に関するエビデンスを日常診療に取り入れていただけたらと思います。

岡田　各トライアルが整然と構造化されていますので，短時間にポイントをおさえられます。全身の血栓症という視点で知識を整理していただければと思います。

後藤　学生や若い先生には英語の論文を読むことを勧めますが，実際に読むのは大変です。わたしは自分の子供が米国で育ち，脳が英語nativeとなっているので，non-nativeのわたしたちが英語を読む苦労が実感できます。このデータベースをみれば，最近の論文のエッセンスが日本語でわかります。とても便利ですので，ぜひ皆さんにご利用いただきたいと思います。

島田　自治医科大学に臨床研修の指導に来ている米国の教授にわが国の医療の問題点を聞いたところ，3点あげてくれました。身体所見がおざなりにされていること。費用対効果の概念がほとんどないこと。そして3つ目がきょうの議題と関連するのですが，プレゼンテーションをするとき，論文が1つも引用されていないと。自分の診療のバックボーンとして，科学的根拠で組み立てられた概念を常に頭の中に入れておき，個々の症例にあたるときはそれを参照する必要があります。

　わたしたちとしても今後インデックスを充実させて，さらに使いやすいデータベースにしていきたいと思います。きょうはどうもありがとうございました。

（2008年2月4日収録，「Therapeutic Research」29巻4号掲載）

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